張艷艷 崔曼曼 唐超

呼吸道感染是全球死亡率僅次于心血管疾病和腦血管疾病的第三大原因[1]。社區(qū)獲得性肺炎(Community Acquired Pneumonia，CAP)是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏感染在入院后于潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎[2]。盡管在病原體檢測、抗菌治療和生命支持方面取得了進步，但在過去幾十年CAP病死率并沒有明顯降低。我國肺炎死亡率約為1746/10萬，其中重癥CAP的死亡率可達20%至50%[3]。糖皮質(zhì)激素(GC)輔助治療CAP受到越來越多的關(guān)注。但激素在肺炎中的應用尚存在爭議，現(xiàn)對近幾年糖皮質(zhì)激素輔助治療成人CAP的研究進展作一綜述。

CAP的炎癥反應和糖皮質(zhì)激素的抗炎作用

病原體侵入肺部引起炎癥反應，細胞因子的釋放和由此產(chǎn)生的免疫反應是宿主抵御感染所必需的。然而，過多釋放細胞因子是有害的，會導致肺部炎癥的增加、膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征[4]。糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎作用。糖皮質(zhì)激素對CAP有益的可能機制：一種機制是減少細胞因子的釋放，從而減少局部炎癥[5]；另一個可能作用是減輕赫氏樣反應，被認為與其在腦膜炎球菌性腦膜炎中的作用相似[6]。還有研究表明，過度炎癥反應時，部分重癥CAP患者下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能障礙，糖皮質(zhì)激素分泌不足，沒有足夠的抗炎細胞因子去平衡炎性細胞因子，這種現(xiàn)象被稱為危重癥疾病相關(guān)性皮質(zhì)類固醇激素缺乏癥(CIRCI)，此時補充糖皮質(zhì)激素有助于增強抗炎效果[7]。

糖皮質(zhì)激素治療CAP的研究

一、糖皮質(zhì)激素治療重癥CAP的研究

重癥CAP患者死亡率較高，自抗生素問世以來，沒有任何干預措施顯示出可顯著提高CAP患者的生存率。糖皮質(zhì)激素可作為重癥CAP的輔助用藥[2]。但應用糖皮質(zhì)激素可能會導致嚴重的副作用，如二重感染、上消化道出血、高血糖等。因此，全身性應用糖皮質(zhì)激素能否改善重癥CAP患者的預后和安全性，成為目前最具爭議的話題。

近期，Torres等人對重癥CAP患者進行了多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，并在3家西班牙教學醫(yī)院進行了高炎癥反應實驗(CRP> 150 mg/L)，結(jié)果表明短期使用甲強龍(1mg/kg/d，5d)可減少重癥CAP患者的治療失敗，降低炎癥反應。甲強龍輔助治療對患者住院死亡率無明顯影響，兩組之間高血糖發(fā)生率無統(tǒng)計學意義[8]。重癥CAP多需要聯(lián)合抗生素治療，糖皮質(zhì)激素和大環(huán)內(nèi)酯類藥物均有免疫調(diào)節(jié)作用，兩則聯(lián)合是否對治療重癥CAP效果更佳？Ceccato等人納入106例患者按抗菌藥物治療組合(β-內(nèi)酰胺+大環(huán)內(nèi)酯或β-內(nèi)酰胺+氟喹諾酮)和皮質(zhì)類固醇(甲強龍0.5mg/kg/d)組合(安慰劑或皮質(zhì)激素)分為4組。結(jié)果卻表明，與其他組合相比，糖皮質(zhì)激素和大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)合治療對重癥CAP患者的主要臨床療效(治療失敗及住院死亡率)無顯著性影響[9]。

以上兩項研究結(jié)果不一致。Stern等人納入了 13 項(n=1954)關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療成人CAP的隨機對照試驗(RCT)進行系統(tǒng)性分析顯示，糖皮質(zhì)激素顯著降低成人重癥CAP的死亡率(RR 0.58，95%CI0.40至0.84；中等質(zhì)量證據(jù))，患者的早期臨床失敗率(定義為任何原因的死亡、影像學進展或第5～8天的臨床不穩(wěn)定)顯著降低(RR為0.32，95%CI為0.15～0.7；高質(zhì)量的證據(jù))。糖皮質(zhì)激素縮短了臨床治愈的時間、住院時間和重癥監(jiān)護病房入住時間，降低肺炎相關(guān)并發(fā)癥(包括呼吸衰竭和休克)的發(fā)生率。糖皮質(zhì)激素輔助治療與高血糖相關(guān)，但與對照組相比，在其他不良事件或繼發(fā)感染方面無顯著差異(RR 1.19，95%CI0.73～1.93)[10]。這與近期的一篇臨床研究結(jié)果相符，不同的是該研究認為糖皮質(zhì)激素輔助治療CAP對血糖無顯著影響[11]。另外，Jiang等人系統(tǒng)地回顧了過去15年有關(guān)全身性應用糖皮質(zhì)激素輔助治療重癥CAP的文獻和Meta分析。共納入665名患者，包括10個隨機對照試驗。結(jié)果亦顯示糖皮質(zhì)激素輔助治療可以降低死亡率和嚴重并發(fā)癥(膿毒性休克的發(fā)生率和機械通氣的需要)。但糖皮質(zhì)激素與二重感染風險增加相關(guān)，在上消化道出血、高血糖風險方面沒有統(tǒng)計學上的顯著差異[12]。

其他研究亦發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可降低重癥CAP患者的死亡率。Huang等進一步亞組分析顯示，藥物類型改變了激素對死亡率的影響：強的松龍或甲強龍治療降低總死亡率(OR0.37，95%CI0.19～0.72)，而氫化可的松治療沒有降低死亡率(OR0.90，95%CI0.54～1.49)。糖皮質(zhì)激素組機械通氣需求有下降趨勢(OR0.53，95%CI0.28～1.02；P = 0.06)。此外，該分析表明短期應用糖皮質(zhì)激素治療不會增加不良事件的風險[13]。

CAP患者中合并淋巴細胞減少癥死亡率較高。最近Torres等人進行了一項析因分析RCT，結(jié)果顯示重癥CAP患者對激素的治療反應(通過檢測CRP水平)可能因淋巴細胞計數(shù)不同而不同；與淋巴細胞減少癥患者相比，非淋巴細胞減少癥患者接受糖皮質(zhì)激素治療后第3天CRP下降更明顯；糖皮質(zhì)激素治療后第3天淋巴細胞計數(shù)增加而非減少，這可能由于細胞凋亡或早期循環(huán)淋巴細胞再分布所致[14]。未來需要更多的研究探討哪些CAP患者激素治療更有益。

二、糖皮質(zhì)激素治療非重癥CAP的研究

上述研究支持糖皮質(zhì)激素輔助治療重癥CAP，認為可縮短臨床穩(wěn)定時間及住院時間，降低重癥CAP的死亡率(與激素類型有關(guān))，減少并發(fā)癥發(fā)生率。但激素治療可能與高血糖、二重感染相關(guān)。激素常規(guī)應用于重癥CAP患者尚需要多中心大樣本前瞻性RCT進一步研究。關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療非重癥社區(qū)獲得性肺炎目前爭議較大。

Gómez等人進行了一項前瞻性研究，從診斷到抗生素治療結(jié)束時接受糖皮質(zhì)激素治療的患者分為Ⅰ組，未用糖皮質(zhì)激素者為Ⅱ組，比較發(fā)現(xiàn)早期使用激素聯(lián)合抗生素治療，使住院時間縮短3天和住院費用減少，與較高住院費用有關(guān)的獨立危險因素是慢性阻塞性肺疾病(COPD)[15]。Pliakos等人比較了使用糖皮質(zhì)激素+抗生素與安慰劑+抗生素治療CAP的成本-效益，結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素+抗生素的使用是一種具有成本效益的策略，并可以節(jié)省大量醫(yī)療費用，尤其是在重癥CAP(肺炎嚴重性指數(shù)Ⅳ/Ⅴ級)的患者中[16]。這兩項研究與之前“柳葉刀”上發(fā)表的有關(guān)激素輔助治療CAP的研究結(jié)果相符[17]。

Wirz等人對CAP患者的微生物診斷、抗生素治療和降鈣素原水平以及潑尼松(50mg/d口服，連續(xù)7d)對臨床穩(wěn)定時間(TTCS)、死亡率和CAP并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)進行分析(n=726)，證明強的松與較短的TTCS(即主要終點)相關(guān)，與CAP病因無關(guān)。在肺炎球菌肺炎中，強的松對次要終點(包括30天死亡率和CAP并發(fā)癥)的作用可能不太有利。研究發(fā)現(xiàn)在肺炎鏈球菌肺炎患者中，強的松與肺炎鏈球菌肺炎的抗生素使用時間延長和未接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的患者的再住院率增加有關(guān)。但考慮到研究中抗生素治療為非隨機分配，這一結(jié)果需謹慎解釋。且結(jié)果顯示強的松在肺炎鏈球菌CAP中與晚期治療失敗、膿胸或復發(fā)性肺炎的風險增加無關(guān)[18]。另外，有人擔心，強的松治療的TTCS更快，可能僅僅與糖皮質(zhì)激素的解熱作用有關(guān)[19]。Wirz等進一步亞組分析顯示不管基線時有發(fā)熱或無發(fā)熱，使用強的松的患者TTCS更快，這表明強的松在CAP中的作用除了單純的解熱作用外，還來自生理上的益處[18]。

荷蘭最近的一項小型研究發(fā)現(xiàn)，患者入院時細胞因子水平較高，同時皮質(zhì)醇水平較低，此類患者對糖皮質(zhì)激素治療敏感[20]。為驗證這一假設，Urwyler等人進行了一項隨機對照試驗(n=632)，分別給予強的松50mg/d或安慰劑5天，結(jié)果顯示強的松并未顯著降低高細胞因子/低皮質(zhì)醇患者和任何其他亞組患者的主要終點風險(30天內(nèi)死亡率或ICU入院率)。然而，值得注意的是不同亞組中糖皮質(zhì)激素效應的強度存在一些差異，高細胞因子[OR0.44(0.10,1.72)]患者糖皮質(zhì)激素效果更強，與低細胞因子[OR0.68(0.30,1.5)]患者相比(P-interaction=0.60)。皮質(zhì)醇水平高低，糖皮質(zhì)激素效果沒有差異[21]。另外，既往有研究表明，糖皮質(zhì)激素誘導鞘氨酸激酶導致循環(huán)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)水平增加，在抑制肺部炎癥中起重要作用[22]。Hsu等進一步研究表明，糖皮質(zhì)激素輔助治療重癥CAP患者，血漿S1P水平高于對照組。且S1P水平與肺炎嚴重指數(shù)(PSI)評分、CURB-65(C：意識障礙，U：尿素氮，R：呼吸頻率，B：血壓，65：年齡)評分及住院時間負相關(guān)。該研究提示S1P不僅是肺炎的重要預后標志物，還可能適合指導患者選擇糖皮質(zhì)激素輔助治療[23]。糖皮質(zhì)激素能否個性化應用于最有可能受益于這一治療的患者，還需要在未來的干預試驗中加以檢驗。

然而Lloyd等人進行了一項捆綁干預臨床試驗，這種包括輔助糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的捆綁干預(含早期漸進性活動、抗生素轉(zhuǎn)換和飲食干預)沒有顯示出任何有效的證據(jù)，且導致胃腸道出血的發(fā)生率更高。在臨床試驗中證明的個體干預措施的有效性在聯(lián)合實施時不一定轉(zhuǎn)化為有效性[24]。

以上研究多支持糖皮質(zhì)激素輔助治療CAP有益，最近的系統(tǒng)綜述[25]也支持上述觀點。即糖皮質(zhì)激素能降低患者的早期臨床失敗率和肺炎相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時間。但對死亡率改善無明顯效果。另外他們認為糖皮質(zhì)激素輔助治療可能與再住院和高血糖風險增加有關(guān)。細胞因子和皮質(zhì)醇水平檢測及血漿S1P檢測可能有助于預測糖皮質(zhì)激素治療效果。最后一項聯(lián)合干預治療結(jié)果需謹慎解釋，該研究對照組未排除部分合并慢性肺病已使用激素的CAP患者，且依從性偏倚較大。因此，該研究不能說明糖皮質(zhì)激素對CAP患者治療無益。

糖皮質(zhì)激素治療方案

目前，較多研究顯示糖皮質(zhì)激素可能有益于CAP治療。但激素治療的具體用量、用法及時間尚不明確。早期較多RCT表明，輔助應用強的松50mg口服7天[17-18]或1mg/kg/d甲強龍靜脈推注5天[8]，CAP患者可獲益，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應，與對照組相比。Briel及其同事收集2017年7月以前發(fā)表的文獻，薈萃分析顯示口服或靜脈(甲強龍≤1mg/kg/d或等效的糖皮質(zhì)激素)有益于CAP患者治療，但可能與高血糖相關(guān)[25]。最新的Meta分析提示低劑量(≤86 mg/d)、長期使用(5～9天)皮質(zhì)類固醇作為預防重癥CAP的首選方案，與高劑量(>86 mg/d)、使用小于5天相比，可顯著降低死亡率且消化道出血、二重感染及高血糖發(fā)生率與無激素組相比差異無統(tǒng)計學意義[12]。

目前認為，社區(qū)獲得性肺炎患者，激素一般要持續(xù)5～7天。非重癥患者口服或靜脈使用均可，一般選擇小劑量激素(甲潑尼龍40mg或潑尼松50mg)，重癥患者可適當加大激素劑量(≤86 mg/d)，選擇靜脈使用為佳。

總 結(jié)

綜上所述，糖皮質(zhì)激素很大可能有益于CAP患者的治療。中小劑量激素短期應用，可能有助于縮短CAP患者的TTCS及住院時間、減少肺炎相關(guān)并發(fā)癥，激素可能降低重癥CAP患者的死亡率，對非重癥患者死亡率影響尚有爭議。激素的治療反應可能與病原體類型及激素類型相關(guān)。需要大樣本前瞻性RCT實驗進一步證實糖皮質(zhì)激素的有益作用。細胞因子和皮質(zhì)醇水平檢測及血漿S1P檢測可能有助于預測糖皮質(zhì)激素治療效果。選擇合適的患者使用糖皮質(zhì)激素獲益的可能性更大，未來將需要更多的研究尋找合適的標志物來預測激素輔助治療CAP患者的反應。