林敏杰 張英為 邱玉英

肺纖維化是以成纖維細(xì)胞增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集并伴炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變，肺氣腫是指終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的氣道彈性減退，過度膨脹、充氣和肺容積增大或同時伴有氣道壁破壞的病理狀態(tài)。當(dāng)肺纖維化和肺氣腫同時存在時，則稱為肺纖維化合并肺氣腫(Combined pulmonary fibrosis and emphysema ，CPFE)，CPFE是一種不同于肺纖維化和肺氣腫的綜合征，由Cottin在2005年首次提出[1],肺部高分辨率CT (high-resolution computed tomography，HRCT)表現(xiàn)為上肺的肺氣腫以及下肺的肺纖維化。8%～33%的特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者存在肺氣腫，因此特發(fā)性肺纖維化合并肺氣腫在CPFE中占有重要地位[2]。 Sato 等[3]認(rèn)為可以把IPF合并肺氣腫作為CPFE的表型之一，對于患者的個體化治療和評估預(yù)后有積極的意義。目前尚缺乏統(tǒng)一的CPFE診療指南，本文就CPFE的病因、發(fā)病機(jī)制、病理、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后做一綜述，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

病因及發(fā)病機(jī)制

一、吸煙

幾乎所有的CPFE患者都有吸煙病史，其吸煙量為5～73包/年[4]。吸煙是肺氣腫和IPF最主要的危險(xiǎn)因素，其中肺氣腫和IPF發(fā)病過程中的共同通路可能起到重要作用。吸煙者的表觀遺傳學(xué)發(fā)生了大量改變，尤其是DNA的過度甲基化，并且其影響在戒煙多年后依然存在[5]。此外，在吸煙患者中，IPF合并肺氣腫較非IPF合并肺氣腫的肺纖維化面積更廣，提示吸煙患者中IPF與肺氣腫對肺纖維化擴(kuò)大存在協(xié)同作用[6]。

二、職業(yè)暴露

部分CPFE患者有特定的職業(yè)暴露史，提示職業(yè)暴露在CPFE的發(fā)病中有一定作用。一些文獻(xiàn)報(bào)道了長期暴露于農(nóng)用化合物的CPFE的患者以及輪胎工的CPFE的患者，提示某些職業(yè)暴露與CPFE的發(fā)病存在某種關(guān)聯(lián)[7]。

三、結(jié)締組織疾病(connective tissue disease，CTD)

CTD相關(guān)的CPFE患者多發(fā)于年輕女性，與特發(fā)性的CPFE相比病情相對較輕[7]。CTD往往能促進(jìn)CPFE的發(fā)生發(fā)展，Antoniou等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在吸煙人群中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起的繼發(fā)性間質(zhì)性肺炎與IPF相比，出現(xiàn)肺氣腫的吸煙量更少，年限更短。此外，CTD繼發(fā)的CPFE患者的抗核抗體陽性率更高，在纖維化的肺組織中發(fā)現(xiàn)大量的CD20陽性B淋巴細(xì)胞的浸潤[9]，提示其發(fā)病機(jī)制與淋巴細(xì)胞浸潤有關(guān)。

四、基因易感性

Xu等發(fā)現(xiàn)在我國人群中，基質(zhì)金屬蛋白-9(matrix metalloproteinase-9 ，MMP-9)和TGF-β1的基因多態(tài)性與CPFE的易感性有關(guān)，MMP-9和TGF-β1更多的T等位基因是IPF患者肺氣腫形成的危險(xiǎn)因素[10]。此外，早些年的文獻(xiàn)報(bào)道了ABCA3基因和SFTPC的基因突變與其發(fā)生有關(guān)[11]。

病理表現(xiàn)

CPFE患者的病理常兼有肺氣腫和肺纖維化的表現(xiàn)。上肺主要表現(xiàn)為肺氣腫表現(xiàn)即終末細(xì)支氣管的過度膨脹并伴有氣道壁的破壞，下肺主要表現(xiàn)為肺纖維化的表現(xiàn)，即成纖維細(xì)胞增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集并伴炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞。但肺氣腫和肺纖維化并非按肺葉截然分開，每一肺葉中均能發(fā)現(xiàn)以上表現(xiàn)[12]。其中肺纖維化的病理表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可出現(xiàn)普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎，脫屑性間質(zhì)性肺炎、機(jī)化性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎等[13]。

臨床表現(xiàn)

呼吸困難是其最主要的癥狀，cottin報(bào)道的61例CPFE的患者中均以呼吸困難為主訴，另外，咳嗽、咳痰、胸痛、乏力等癥狀也常常出現(xiàn)[1],與IPF相比，CPFE患者的呼吸困難癥狀更為常見[14]。查體上87%的患者存在肺基底部的爆裂音，43%存在杵狀指[1]。

輔助檢查

一、肺部HRCT

肺部HRCT是目前診斷CPFE最主要的方法，典型的表現(xiàn)為上葉的肺氣腫和下葉的肺纖維化[15]。與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)常表現(xiàn)的小葉中央型肺氣腫不同，CPFE的肺氣腫常表現(xiàn)為小葉周圍型和間隔旁肺氣腫，有73%的患者存在直徑大于1cm的囊腔。在纖維化病灶中，最常見的表型為UIP型，即表現(xiàn)為兩肺彌漫性分布的不規(guī)則的線狀影或網(wǎng)狀影，牽拉性支氣管擴(kuò)張，蜂窩形成，肺容積的減少等，也可出現(xiàn)非特異性間質(zhì)性肺炎，脫屑性間質(zhì)性肺炎、機(jī)化性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎等[4,15-16]。Sugino等[17]發(fā)現(xiàn)通過雙源CT能將CPFE中的肺氣腫和肺纖維化區(qū)域更好的區(qū)分開來，其中肺纖維化的氙氣增強(qiáng)區(qū)域較多(72.2 ± 15.1%)，而肺氣腫的氙氣增強(qiáng)區(qū)域較少(45.2 ± 23.2%)，另外肺纖維化所占兩肺體積的比例與FEV1/FVC和FEV1%有很強(qiáng)的正相關(guān)性。

二、肺功能

CPFE的肺功能特征為FEV1和TLC基本正常，而一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide ，DLCO)往往表現(xiàn)為顯著的下降。Yoon 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)CPFE患者的肺容積比IPF多10%，并且FVC下降速度更慢，F(xiàn)VC下降的速度與其肺氣腫占肺總量的比例有關(guān)，當(dāng)其截?cái)嘀禐?0%時，大于該截?cái)嘀当憩F(xiàn)為更慢的FVC下降速度。Mendes 等[19]發(fā)現(xiàn)與肺氣腫相比，CPFE患者的 RV占預(yù)計(jì)值的百分比 、TLC占預(yù)計(jì)值的百分比 和 RV/TLC 更低，而FEV1% 和 FEV1/FVC 更高。

三、血清學(xué)表現(xiàn)

Kokuho等[20]發(fā)現(xiàn)克拉氏細(xì)胞分泌蛋白(Clara cell secretory 16-kD protein,CC16)在CPFE患者當(dāng)中普遍升高，聯(lián)合上升的Ⅱ型肺泡上皮表面抗原-6(Krebs yon denlungen-6，KL-6)濃度能夠有效的鑒別單純的肺氣腫，血清 CC16值在吸煙對照組、肺氣腫組、CPFE組分別為5.67±0.42 ng/mL、5.66 ±0.35 ng/mL 、9.38 ±1.04 ng/mL (P<0.0009)。因此聯(lián)合CC16和KL-6在病理學(xué)和影像學(xué)不典型的CPFE患者的診斷中能夠提供一定的幫助。同時通過血清學(xué)篩查對發(fā)現(xiàn)自身免疫病相關(guān)的CPFE有重要意義，在繼發(fā)性肺纖維化合并肺氣腫的CPFE患者中，有45%的患者與CTD相關(guān)[21]。

診 斷

CPFE目前缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征。患者一般有長期的吸煙史，癥狀主要為呼吸困難、咳嗽、咳痰，查體常能聞及兩下肺的爆裂音，部分病人存在杵狀指。肺部HRCT的表現(xiàn)常需符合以下三條：①存在與正常組織分界清楚的透亮區(qū)，氣腫壁<1mm或不存在壁，伴或不伴有上肺直徑>1cm的肺大泡②兩下肺和胸膜下為主的纖維化病灶，伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張③磨玻璃區(qū)域和肺實(shí)變區(qū)域較少[1]。

并發(fā)癥

一、 肺動脈高壓

肺動脈高壓是指在海平面水平下平均肺動脈壓大于25mmHg，是CPFE常見的并發(fā)癥[1]。CPFE、IPF、COPD的肺動脈高壓的發(fā)生率分別為47%～90%、31%～46%、50%。其中CPFE肺動脈壓的水平較IPF高，Tzilas等發(fā)現(xiàn)CPFE和IPF在診斷之初，兩者的肺動脈壓沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但12月后CPFE組的肺動脈壓顯著高于IPF組[7，22-23]。此外，COPD繼發(fā)的肺動脈高壓的壓力一般也較CPFE低[7]。Hirano等[13]在一例嚴(yán)重肺動脈高壓的CPFE患者尸檢中發(fā)現(xiàn)較大的肺動脈分支出現(xiàn)內(nèi)膜纖維化和纖維肌性增生，而較小的肺動脈血管壁明顯增厚，肺泡腔邊緣還能發(fā)現(xiàn)少量微血栓，提示CPFE嚴(yán)重的肺動脈高壓可能與肺動脈各級分支的纖維化、管壁增厚和微血栓形成有關(guān)。

二、 肺癌

IPF和肺氣腫均為肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，IPF的肺癌發(fā)生率為22.4%～31.3%，肺氣腫病人的發(fā)生率為6.8%～10.8%[24]。CPFE患者的肺癌發(fā)生率13%～46.8%，可能與IPF、肺氣腫和吸煙的三重因素有關(guān)[25]。病理類型以鱗癌最為常見(42.3%)，其次為腺癌(34.4%) ，其他病理類型相對較少[26]。與不存在肺氣腫或肺纖維化的肺癌患者相比，CPFE組的患者病理分級更高，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)幾率更高[27]。

三、急性肺損傷

CPFE合并肺癌患者中常常出現(xiàn)急性肺損傷，通常發(fā)生在肺部手術(shù)和化療后，其發(fā)生率為25%[7，28]，其原因可能與治療后發(fā)生的感染有關(guān)[28]。血清KL-6可作為預(yù)測CPFE急性肺損傷的血清生物學(xué)標(biāo)記物(OR= 1.0016,P=0.009)，當(dāng)其截?cái)嘀禐?050 IU/L時，高于此截?cái)嘀祵︻A(yù)測CPFE急性肺損傷的意義較大[29]。此外一項(xiàng)回顧性研究顯示肺癌和性別年齡生理 (gender, age, and physiology，GAP)評分均為CPFE患者急性肺損傷發(fā)生的陽性預(yù)測因子[30]。

治 療

目前CPFE沒有特異性的治療方法。對仍然在吸煙的患者應(yīng)予以戒煙，出現(xiàn)呼吸衰竭的患者應(yīng)予以氧療，為減少下呼吸道感染，可接種流感疫苗和肺炎鏈球菌疫苗， 長效毒蕈堿受體拮抗劑(long-acting muscarinic receptor antagonists，LAMA)作為COPD的基礎(chǔ)治療亦可選用[31]。此外，Dong等[32]發(fā)現(xiàn)長期吸入吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)/長效β受體激動劑(long-acting β adrenergic receptor agonists,LABA)能改善其肺功能，減少其急性加重的頻率及其嚴(yán)重程度。Oltmanns等[33]發(fā)現(xiàn)接受吡非尼酮治療的CPFE患者肺功能下降速度延緩，其治療效果與IPF相似。Tomioka等[34]發(fā)現(xiàn)CPFE患者的FEV1能從肺康復(fù)中獲益，但與COPD組相比，其獲益較少。肺移植可能是終末期患者唯一有效的治療方式?，F(xiàn)階段CPFE有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方法不多，還需積極開展各類臨床試驗(yàn)驗(yàn)證一些藥物的治療效果。

預(yù) 后

CPFE的預(yù)后較差，其中位生存期為2.1～8.5年[35]，與肺氣腫相比，其死亡率更高(aHR 4.62, 95%CI2.25～9.47；P<0.01)[36]。CPFE與IPF預(yù)后是否存在差異目前存在爭議。Kohashi等[37]報(bào)道CPFE較IPF的中位生存期顯著縮短，其中CPFE組的中位生存期為1734天，而IPF組為2229天(p = 0.007)。而Jacob等[38]報(bào)道稱IPF患者中發(fā)生肺氣腫對其預(yù)后沒有影響。造成這種情況的原因可能與各研究的入組標(biāo)準(zhǔn)存在差異，組間混雜了其他的間質(zhì)性肺病以及一些病例出現(xiàn)并發(fā)癥有關(guān)。不同纖維化亞型的CPFE的預(yù)后存在差異，Alsumrain等[21]發(fā)現(xiàn)在CPFE中肺纖維化表現(xiàn)為IPF的預(yù)后差于其他類型的肺纖維化(P=0.036)。Jacob等[23]發(fā)現(xiàn)肺動脈壓與患者的預(yù)后相關(guān)，存在肺動脈高壓的CPFE和無肺動脈高壓的CPFE 中位生存期分別為18個月和44個月。當(dāng)CPFE合并肺癌時，其生存率顯著降低，中位生存期約19.5月[27]。Malli 等[39]的研究發(fā)現(xiàn)DLCO對預(yù)后具有顯著的預(yù)測價(jià)值，當(dāng)其占預(yù)計(jì)值的百分比小于39%時，其預(yù)計(jì)生存期顯著縮短。CPFE較差的預(yù)后說明早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)尤為重要，加強(qiáng)對COPD和肺纖維化患者的隨訪可能可以改善患者的預(yù)后。

總之，CPFE的概念在2005年cottin提出后，有關(guān)CPFE的研究得以開展，但目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍延續(xù)著最初的標(biāo)準(zhǔn)，需要對診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行科學(xué)量化，還有其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，細(xì)胞和分子水平的機(jī)制需要進(jìn)一步研究，在治療方面，目前還沒有特異性的治療方式，既往適用于COPD和肺纖維化的藥物對于CPFE的作用需要進(jìn)行大樣本的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。