馬雙雙，蘇 菲，魯翔華，李利亞＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

患者男，43 歲，主因“雙側(cè)嗅覺喪失半年，左側(cè)鼻堵伴鼻出血、頭痛2 個月”于2018年5月21日首次入院。查體：鼻中隔右偏，雙側(cè)下鼻甲慢性充血、肥大，左側(cè)中道及嗅裂內(nèi)可見灰白色新生物，表面可見壞死組織。輔助檢查：鼻咽MRI 示（圖1 見封三）：雙側(cè)中上鼻道、篩竇及蝶竇腫瘤性病變，侵及顱底骨質(zhì)、斜坡、右側(cè)額葉、左側(cè)中上鼻甲，嗅母細(xì)胞瘤可能性大。2018年5月23日于我院耳鼻喉科行鼻內(nèi)鏡下鼻-顱底-顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤侵犯顱底和顱內(nèi)雙側(cè)額葉腦組織。術(shù)后病理（圖2 見封三）：鼻黏膜乳頭狀增生，見嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤，大部分呈原位生長，僅局灶伴間質(zhì)浸潤，難以分級。免疫組化：CK（AE1/AE3）（灶弱+），CEA（-），CD56（+），CK5/6（-），NSE（灶+），CgA（+），Syn（灶+），Ki67（MIB-1）（＞80%+），S-100 多克?。?），P53（散在弱+）。診斷：嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤，改良KadishC 期。2018年6月13日復(fù)查鼻咽MRI（圖3 見封三）：鼻腔及鼻竇惡性腫瘤術(shù)后改變。

圖1 鼻咽MRI：雙側(cè)中上鼻道、篩竇及蝶竇腫瘤性病變，侵及顱底骨質(zhì)、斜坡、右側(cè)額葉、左側(cè)中上鼻甲。圖2 嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤，圖片中心可見腫瘤小葉狀浸潤，外周為原位生長（HE×40）。圖3 鼻咽MRI：鼻腔及鼻竇惡性腫瘤術(shù)后改變。圖4 鼻咽MRI：額葉腫塊較1個月前（圖3）增大，考慮復(fù)發(fā)可能。

2018年6月15日于我院行放療定位，7月初開始頭痛，為全頭痛，枕部明顯，伴視物昏花，視力下降，ECOG 評分4 分，NRS 評分9 分。2018年7月10日復(fù)查鼻咽MRI（圖4 見封三）：額葉腫塊較6月13日片子增大，考慮復(fù)發(fā)可能。7月14日～8月26日輔以同步放化療（60Gy/30 次+單藥順鉑30mg×2 周期）。9月7日、30日化療2 周期。具體方案：依托泊苷100mg d1～4、順鉑40mg d1～3；Q21d。11月初再次出現(xiàn)枕后部頭痛，11月5日查顱腦MRI 增強(qiáng)：右側(cè)額葉及左側(cè)額葉局部水腫，中線右偏。11月8日、12月3日方案改為： 貝伐珠單抗300mg d1、依托泊苷100mg d2～5、順鉑40mg d2～4；Q21d。2019年1月11日復(fù)查顱腦MRI 增強(qiáng)：額葉水腫較前消失，中線結(jié)構(gòu)居中。2月5日出現(xiàn)腦脊液鼻漏，于我院耳鼻喉科行腦脊液鼻漏修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好?；颊咦曰熼_始至今應(yīng)用中藥做替代補(bǔ)充治療，現(xiàn)定期門診復(fù)診，規(guī)律隨訪，病情穩(wěn)定。

討論 嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤 （olfactory neuroblastoma，ONB）是一種罕見的惡性神經(jīng)外胚層腫瘤，起源于鼻腔嗅上皮，占鼻竇惡性腫瘤的2%～3%[1]。ONB 由Berger 等在1924年首次提出，發(fā)病率低，每年約4/1000 萬，有輕微的男性傾向，可發(fā)生在任何年齡階段，最近更多研究分析支持 單峰呈現(xiàn)，從45～56 歲不等[2，3]。ONB常發(fā)生在鼻腔上部，可延伸至篩竇、前顱底和眼眶。其易發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移，常見頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部區(qū)域復(fù)發(fā)。ONB 的臨床分期我們采用1993年Morita 等進(jìn)行修改的改良Kadish 分期系統(tǒng)。本例腫瘤侵犯腦膜，并進(jìn)入顱內(nèi)侵犯雙側(cè)額葉腦組織，較為罕見，臨床分期為Kadish C 期。

ONB 定性診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理檢測。光鏡下，ONB 被歸類為“小圓藍(lán)細(xì)胞腫瘤”，絕大多數(shù)無原位癌成分，本例較為罕見。本例患者初診時腫瘤已侵及顱內(nèi)，手術(shù)已行肉眼全切（GTR），切緣未做病理。送檢組織病理見大部分呈原位生長，局部可見浸潤，難以分級，免疫組化Ki67（＞80%+），患者在術(shù)后1 個月出現(xiàn)全頭痛，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫，積極予以同步放化療序貫EP 方案化療，并加入貝伐珠單抗治療腦水腫，經(jīng)治療后患者至今恢復(fù)良好。

對于早期ONB 患者多采用單純手術(shù)治療，根治性手術(shù)+術(shù)后放療多用于晚期。Song 等回顧性分析了217例ONB 患者的治療[4]，化療可降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)率，對于Kadish C 期和D 期的患者，手術(shù)和放化療可能是有效的治療策略。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧Meta 分析中[5]，納入48 項(xiàng)研究共118例患者，結(jié)果顯示化療聯(lián)合手術(shù)和/或放療與提高整體生存率密切相關(guān)。臨床藥物研究發(fā)現(xiàn)[6]，貝伐珠單抗可有效減輕腦水腫，王浩等[7]對29例重度腦水腫患者應(yīng)用貝伐珠單抗靶向治療，顯示可明顯消退腦水腫，逆轉(zhuǎn)腦水腫的損害并改善臨床預(yù)后。本例患者應(yīng)用貝伐珠單抗治療腦水腫，療效顯著，恢復(fù)良好。ONB 診斷和治療需要多學(xué)科協(xié)作，治療方案的完善仍需要大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)。