張翰玲 晉建華

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原 030001

橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾病，其可導(dǎo)致甲狀腺組織結(jié)構(gòu)的破壞和甲狀腺功能減退。甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，最常見的病理類型是甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。自1955 年Dailey 等[1]首次提出HT 可演變?yōu)镻TC 后，兩種疾病間的關(guān)系便一直受到廣泛關(guān)注。我們就近年來有關(guān)HT 合并PTC 的流行病學(xué)及發(fā)病機制、標(biāo)志性抗體、分子特征、臨床病理學(xué)特征、影像學(xué)診斷和治療等方面的研究進展進行綜述。

1 流行病學(xué)及發(fā)病機制

研究結(jié)果表明，HT 合并TC 的發(fā)病率顯著高于無HT 合并的TC[2]，且HT 合并PTC 的發(fā)病率又顯著高于合并其他病理類型的甲狀腺腫瘤[3]。目前，HT 合并PTC 的發(fā)病率及其流行病學(xué)在國內(nèi)外文獻報道中的差異較大，其平均發(fā)病率為23.0%～40.1%[4-5]。發(fā)病率的差異可能與不同人種的生活環(huán)境、遺傳、患者的個體差異以及診斷標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)方式的不同等多種因素有關(guān)。此外，也有研究結(jié)果顯示，PTC 患者合并HT 的可能性是其他良性甲狀腺疾病患者的2.8 倍[6]，在甲狀腺微小癌患者中也常可檢測到HT 的存在[7]。

HT 合并PTC 的發(fā)病機制尚未明確，目前認為主要與以下因素有關(guān)。（1）HT 可導(dǎo)致甲狀腺組織破壞并影響甲狀腺激素的合成與分泌，TSH 分泌增多可導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細胞增生或異常增生，使其癌變的概率明顯增加，這或許是主要因素。（2）在HT 狀態(tài)下，免疫細胞產(chǎn)生介質(zhì)，為甲狀腺組織的惡性轉(zhuǎn)化提供了有利條件[8]。（3）HT 可通過形成活性氧物質(zhì)過氧化氫引起細胞DNA 損傷，誘導(dǎo)基因RET/PTC 和PI3K/Akt 等突變，導(dǎo)致PTC發(fā)生[9]。（4）HT 的持續(xù)刺激可破壞T 細胞或自然殺傷細胞等免疫監(jiān)視細胞的功能，導(dǎo)致腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，進而促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[10]。然而，也有研究者認為，抗原提呈細胞以及甲狀腺合成的甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和甲狀腺過氧化物酶不僅是HT 細胞免疫反應(yīng)的主要靶抗原，似乎也是PTC 的特異性靶抗原，甲狀腺抗體可能以破壞正常甲狀腺濾泡細胞的方式破壞PTC[8]。

2 標(biāo)志性抗體

Tg 抗體（Tg autoantibody，TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是由甲狀腺內(nèi)的淋巴細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白G 類抗體。當(dāng)甲狀腺自身免疫疾病發(fā)生時，兩者常同時出現(xiàn)，它們對疾病的診斷、治療和預(yù)后判斷具有重要的臨床價值。HT 患者的TgAb 和TPOAb 水平均明顯高于患有其他甲狀腺疾病的患者。與TgAb 相比，TPOAb 是HT 更具特異性的標(biāo)志性抗體，是HT診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，臨床上TgAb 和TPOAb水平的輕至中度增高還可見于甲亢和TC 等疾病。

研究結(jié)果顯示，約50.0%～63.6% 的TgAb 陽性的DTC 患者合并HT，但TgAb 的水平在合并與未合并HT 的DTC 患者中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[11]。對于合并HT 的DTC 患者，TgAb 和TPOAb 水平的增高可能導(dǎo)致Tg 出現(xiàn)假陰性，故應(yīng)對患者進行動態(tài)監(jiān)測，根據(jù)Tg 和TgAb 水平的變化趨勢來評估病情、療效和預(yù)后。陳艷林[12]的研究結(jié)果表明，TgAb 和TPOAb 陽性的DTC 患者的Tg 陰性率明顯高于TgAb 和TPOAb 陰性的DTC 患者，并且前者中有84.6%的患者的Tg 水平在經(jīng)131I 治療后呈上升趨勢，這有悖于DTC 患者經(jīng)131I 治療后由于甲狀腺癌灶及轉(zhuǎn)移灶逐漸消退而引起Tg 水平逐漸降低的理論，這可能是由于DTC 患者治療前的高TgAb 水平通過抗原-抗體反應(yīng)造成Tg 水平降低，但隨著甲狀腺自身免疫狀態(tài)趨于穩(wěn)定，Tg 水平又逐漸升高恢復(fù)至真實水平所致。

3 分子特征

BRAFV600E突變是PTC 最常見的基因突變。由于BRAF 基因第15 位外顯子上的第1799 位核苷酸的單堿基胸苷被腺苷取代，導(dǎo)致BRAF 中第600位的纈氨酸（V）被谷氨酸（E）替代（V600E），通過BRAF 激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，細胞不斷分裂和增殖，此過程與DTC 的侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)[13]。研究結(jié)果表明，合并與未合并HT 的PTC 患者均可出現(xiàn)BRAFV600E突變，且在BRAFV600E突變的PTC 患者中，合并HT 的突變率（17.6%）顯著低于未合并HT 的突變率（82.4%），與此同時，BRAFV600E突變與患者腫瘤的多灶性顯著相關(guān)（OR=1.23，95%CI：1.14～1.32）[14-15]。Survivin 和增殖細胞核抗原Ki-67（簡稱Ki-67）均可表達于PTC 以及HT 合并PTC 患者的組織中，但Survivin 和Ki-67的陽性表達率在這兩種患者組織中的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[16]。在HT 合并PTC 患者的組織中，Survivin與Ki-67 的陽性表達呈正相關(guān)，同時與腫瘤的臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與年齡和性別無顯著關(guān)系[16]。因此，可以認為Survivin 和Ki-67 的異常高表達或許與HT 合并PTC 病程的發(fā)展、侵襲和遠處轉(zhuǎn)移等過程具有顯著相關(guān)性。角質(zhì)蛋白CK19 通常在良性甲狀腺疾病中呈陰性或弱陽性表達，而在PTC 中呈強陽性表達。有報道稱，在HT 合并PTC 的癌灶中，CK19 的陽性表達率為90.0%，隨著HT 濾泡上皮增生、非典型性增生或癌變，CK19的陽性表達率逐漸升高[17]。目前尚未發(fā)現(xiàn)CK19 的表達與年齡、性別或侵襲性等有顯著相關(guān)性，但CK19 仍可作為早期檢測HT 向PTC 癌變的重要指標(biāo)。此外，環(huán)氧化酶2 和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶在HT 合并PTC 的病程發(fā)展中也可能發(fā)揮一定作用。

4 臨床病理學(xué)特征

Kim 等[18]對323 例PTC 患者的研究結(jié)果表明，與未合并HT 的PTC 患者相比，合并HT 的PTC患者中女性比男性更為多見（95.2% vs. 79.8%），其病灶具有多灶性（44.4% vs. 29.2%）和雙側(cè)性（29.6%vs. 14.6%）的特點，且外周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高（19.0%vs. 8.3%）。葛華[11]對1380 例DTC 患者的研究結(jié)果表明，合并HT 的PTC 患者更易發(fā)生腫瘤的復(fù)發(fā)（42.9%）和轉(zhuǎn)移（22.9%）。但也有研究者認為，合并與未合并HT 的PTC 患者在病灶數(shù)、腫瘤長徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)率等方面均無顯著性差異，HT 與PTC 的侵襲性并無一定關(guān)聯(lián)[3]。甚至有研究者認為，與未合并HT 的PTC 患者相比，合并HT 的PTC 患者具有年齡更小、腫瘤體積較小、甲狀腺外侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少、T 分期以及無病生存率和總生存率更高等特點，即HT 可能對PTC 患者具有潛在的保護作用[5,7,15]。總之，在合并與未合并HT 的PTC 患者臨床病理學(xué)特征的差異問題上仍存在較大爭議。因此，需開展大量前瞻性研究進一步明確HT 對PTC 患者臨床特征和遠期預(yù)后等的影響。

5 影像學(xué)診斷

超聲檢查對于HT 合并PTC 具有較高的診斷價值。HT 合并PTC 的典型超聲表現(xiàn)為在HT 病變的基礎(chǔ)上，甲狀腺實質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)低回聲結(jié)節(jié)，形態(tài)欠規(guī)則，邊界模糊，內(nèi)有砂粒樣鈣化和（或）粗大鈣化，以上均提示存在惡性風(fēng)險。此外，HT 良性結(jié)節(jié)的血流信號多位于周邊，而HT 癌性結(jié)節(jié)的血流信號則多局限于結(jié)節(jié)內(nèi)部，走形方向較復(fù)雜。因此當(dāng)HT 合并PTC 時，超聲聲像圖若出現(xiàn)HT 結(jié)節(jié)內(nèi)部存在砂粒樣鈣化和（或）粗大鈣化以及豐富紊亂的血流信號，則應(yīng)高度懷疑惡變。研究結(jié)果顯示，TC的術(shù)前超聲診斷率為80.6%，明顯高于HT 合并TC的診斷率61.1%[19]；而常規(guī)超聲聯(lián)合彈性成像應(yīng)變率比值法對HT 合并TC 的診斷率可達85.5%[20]，其可從癌性結(jié)節(jié)的硬度、回聲特點和血流情況等方面進行綜合分析，從而明顯提高了HT 合并TC 的診斷率。

超聲引導(dǎo)的細針穿刺細胞學(xué)檢查（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其靈敏度和特異度分別為83.0%和95.0%[21]。對于患有HT 且疑似合并PTC 的患者，特別是女性，若結(jié)節(jié)＞1 cm，則建議使用超聲引導(dǎo)的FNA[15]。然而，由于HT 病理復(fù)雜多樣且PTC 病灶周圍常伴有癌性淋巴細胞浸潤，當(dāng)腫瘤不明顯或在診斷時病灶圖像不典型以致不能明確診斷時，應(yīng)進行多次穿刺涂片以確診。隨著分子基因?qū)W研究的不斷深入，F(xiàn)NA 聯(lián)合基因檢測可以進一步提高HT 合并PTC 的診斷率。CT、MRI 和SPECT/CT 等檢查手段在HT 合并PTC 中的診斷價值尚未有報道，不推薦作為常規(guī)檢查。

6 治療

對于HT 患者，一般采取內(nèi)科保守治療。甲亢期主要應(yīng)用抗甲狀腺藥物（如甲巰咪唑等），甲減期應(yīng)用左甲狀腺素鈉片行替代治療，預(yù)后較好，但部分患者用藥不當(dāng)常導(dǎo)致HT 遷延難愈。臨床上TgAb和TPOAb 水平的增高還可見于部分甲亢和TC 患者，對于合并甲狀腺結(jié)節(jié)的患者應(yīng)行術(shù)中冰凍切片，排除惡變可能，以防長期內(nèi)科治療無效后錯過最佳治療時間。藍小春[22]的研究結(jié)果顯示，HT患者經(jīng)內(nèi)科和外科治療后均可臨床治愈，治療成功率達到100%，故應(yīng)首選內(nèi)科治療；當(dāng)內(nèi)科治療后癥狀無明顯改善、腺體有明顯壓迫癥狀、并發(fā)甲狀腺腫或惡性腫瘤時，應(yīng)首選外科手術(shù)治療。對于HT 合并PTC 患者，多數(shù)研究者傾向于行甲狀腺全切除術(shù)和預(yù)防性中央淋巴結(jié)清掃術(shù)作為其治療的首選方法。但Haigh 等[23]的研究結(jié)果顯示，行甲狀腺全切除術(shù)和非全切除術(shù)的患者的預(yù)后并無顯著差異，且行甲狀腺全切除術(shù)后，患者出現(xiàn)甲狀腺功能低下、低鈣抽搐及喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的可能性均高于非全切除術(shù)。因此，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、病理分型和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等具體情況選擇合適的手術(shù)范圍以確保手術(shù)的成功，提高患者的生存質(zhì)量。

131I 治療作為PTC 患者重要的術(shù)后輔助治療，可進一步降低復(fù)發(fā)率和病死率。有研究者主張對年齡≥45 歲、甲狀腺多發(fā)癌灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤包膜外浸潤或有遠處轉(zhuǎn)移的HT 合并TC 患者術(shù)后行131I 治療[24]。多數(shù)研究者認為，合并HT 的PTC 患者的清甲成功率低于未合并HT 的PTC 患者[25-26]，這提示HT 是影響131I 清甲療效的因素之一。這可能是由于HT 相關(guān)的自身免疫球蛋白，如TgAb 和炎性細胞因子對殘余炎性甲狀腺濾泡上皮細胞中鈉碘轉(zhuǎn)運體（sodium iodine symporter，NIS）的表達具有抑制作用，NIS 的水平低于正常甲狀腺組織，從而影響殘余甲狀腺對131I 的攝取。另外，由于合并HT 的PTC 患者NIS 的表達水平降低，在行低劑量131I 治療時，NIS 的結(jié)合位點可能已達到飽和狀態(tài)，即使增加131I 劑量也不能進一步提高殘余甲狀腺組織對131I 的攝取[25]。因此，對于HT 合并PTC的中低危患者，在進行131I 清甲治療時，建議采取低劑量措施，避免過度治療。然而，張騰等[27]的研究結(jié)果表明，合并HT 的DTC 患者的131I 治療成功率與未合并HT 的DTC 患者無顯著差異，HT 與療效反應(yīng)之間也無相關(guān)性，他們認為HT 并不是影響DTC 患者131I 治療療效和預(yù)后的因素。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，HT 與PTC 相互影響，關(guān)系密切。合并HT 的PTC 具有不同于未合并HT 的PTC 的臨床病理學(xué)特征以及診斷和治療方法。進一步研究這些差異，深入探討其發(fā)病機制對于提高HT 合并PTC 的早期診斷率、指導(dǎo)治療、改善預(yù)后、減少復(fù)發(fā)以及提高生存率具有重要意義。