解冰潔 李愛(ài)民

1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,太原030001;2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,太原030001

ARDS于1967年首次由Ashbaugh等[1]描述后,盡管為改善ARDS預(yù)后投入了大量的研究,對(duì)ARDS病理生理認(rèn)識(shí)有了實(shí)質(zhì)性進(jìn)步,但ARDS病死率仍在40%左右[2]。除了在肺保護(hù)通氣策略中輔助使用肌松劑能降低ARDS死亡率外,其他藥物均顯示陰性結(jié)果[3-4]。Katzenstein等[5]于1976年首次描述了彌漫性肺泡損傷 (diffuse alveolar damage,DAD)一詞。目前DAD被認(rèn)為是ARDS的典型病理特征,包括透明膜、間質(zhì)水腫、細(xì)胞壞死、增生或纖維化,但ARDS和DAD間的相關(guān)性尚不清楚。根據(jù)組織病理,ARDS分為DAD-ARDS和非DAD-ARDS。DAD-ARDS的病因、分子機(jī)制、病理生理和藥物治療可能不同于非DAD-ARDS。

本文主要從以下幾方面探討ARDS與DAD的關(guān)系及其臨床意義:(1)符合柏林ARDS定義的患者大約一半存在DAD;(2)ARDS伴DAD組織學(xué)損傷的時(shí)間順序;(3)ARDS患者可能存在DAD的預(yù)測(cè)因素;(4)DAD-ARDS和非DAD-ARDS患者是否有不同的臨床結(jié)局;(5)如何早期識(shí)別存在DAD的ARDS患者;(6)ARDS治療策略的改變。

1 符合柏林ARDS定義的患者大約一半存在DAD

盡管DAD是ARDS的典型病理特征,但并不是所有符合柏林ARDS定義的患者都觀察到DAD,只有大約一半的患者被證實(shí)有DAD。如一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn),DAD僅出現(xiàn)在48%的患者中[6],而另一項(xiàng)研究中有59%的患者存在DAD[7]。另一半非DAD-ARDS患者病理異質(zhì)性明顯,見(jiàn)于多種原因,如特發(fā)性肺纖維化、肺炎、肺癌、肺泡出血、機(jī)化性肺炎、藥物反應(yīng)等,其中一些疾病具有明確有效的治療方法 (例如肺炎、肺栓塞等)[8-9]。DAD與ARDS的嚴(yán)重程度有顯著的相關(guān)性,DAD更易見(jiàn)于重度ARDS,而非輕、中度ARDS[10-11]。其次,DAD在ARDS持續(xù)時(shí)間超過(guò)3 d的患者中更常見(jiàn)[10],這可能與透明膜的形成需要2～3 d有關(guān)[5],而ARDS的病因?qū)AD發(fā)生率沒(méi)有影響[10]。

另外,也不是所有病理存在DAD的患者都符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn),彌漫性間質(zhì)性肺疾病、肺泡出血、心源性肺水腫、肺轉(zhuǎn)移癌、藥物反應(yīng)、急性間質(zhì)性肺炎等也可出現(xiàn)DAD。

用DAD作為診斷標(biāo)準(zhǔn),柏林定義診斷ARDS敏感度高,特異度差。Guerin等[11]對(duì)開(kāi)胸肺活檢 (open lung biopsy,OLB)的113例患者研究發(fā)現(xiàn),柏林定義診斷ARDS的敏感度和特異度分別為0.58(0.46～0.69)和0.73(0.54～0.88)。Thille等[10]對(duì)712例尸檢研究發(fā)現(xiàn),柏林定義診斷ARDS的敏感度為89%,特異度為63%。

2 ARDS伴DAD患者組織損傷的時(shí)間順序

DAD是ARDS的典型病理特征,是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程和對(duì)損害的非特異反應(yīng)。DAD的病理過(guò)程可分為3個(gè)階段:急性滲出期、增殖期和纖維化期[5,12],這3個(gè)階段常重疊存在,與時(shí)間相關(guān),而與病因無(wú)關(guān)[13]。滲出階段發(fā)生在ARDS發(fā)病后第1周,主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管充血、肺間質(zhì)和肺泡水腫。透明膜作為DAD的典型特征,大約損傷2 d后出現(xiàn),5 d后達(dá)到高峰[14]。第二階段增殖期發(fā)生在損傷后1～2周,標(biāo)志細(xì)胞強(qiáng)烈增殖、修復(fù),特別是Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞沿著肺泡壁彌漫性增生、肉芽組織形成,在病程2周或3周后達(dá)到最高峰,如果肺損傷持續(xù)存在,進(jìn)入纖維化期[5,13]。

Thille等[13]研究表明:(1)在發(fā)病第1周內(nèi),滲出性改變占主導(dǎo)地位,肺纖維化罕見(jiàn) (4%)。在發(fā)病第3周之后,所有患者都出現(xiàn)了增殖性改變,其中2/3患者出現(xiàn)了纖維化。(2)在病程＜1周的患者中,有增殖性改變的患者 (44例)ARDS持續(xù)時(shí)間比僅發(fā)生滲出性改變的患者 (38例)長(zhǎng)[5(4～6)d比3(2～4)d,P＜0.000 1]。(3)肺內(nèi)源性與肺外源性ARDS患者病程相似 [8(5～15)d比7(4～13)d,P=0.87]。經(jīng)1周病程后,肺內(nèi)源性ARDS患者纖維化發(fā)生率為51%(19/37),而肺外源性為20%(8/40)(P=0.004 7),這可能與肺內(nèi)源性ARDS直接損傷肺泡上皮細(xì)胞,而肺外源性間接損傷血管內(nèi)皮有關(guān)。(4)ARDS的嚴(yán)重程度與纖維化沒(méi)有直接關(guān)系,ARDS的嚴(yán)重程度并不影響纖維化的發(fā)生。

因此,激素、間充質(zhì)干細(xì)胞、抗纖維增生藥物等對(duì)炎癥或/和纖維化有潛在的治療作用,應(yīng)在ARDS發(fā)病后第1周應(yīng)用,可能只在早期急性滲出階段通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)而有效[15],超過(guò)2周當(dāng)已出現(xiàn)纖維化后,可能是無(wú)效,甚至有害[16]。

3 ARDS患者可能存在DAD的預(yù)測(cè)因素

Thille等[17]的尸檢研究表明,ARDS持續(xù)時(shí)間＞3 d、重度低氧血癥、高動(dòng)態(tài)驅(qū)動(dòng)壓及胸部影像嚴(yán)重程度為預(yù)測(cè)可能存在DAD的臨床參數(shù),氧合指數(shù)≤100mmHg(1mmHg=0.133kPa)和4個(gè)象限內(nèi)有彌漫性實(shí)變陰影患者中,2/3存在DAD。當(dāng)OLB因多種因素?zé)o法實(shí)施時(shí),臨床參數(shù)因易在床旁評(píng)估,可一定程度上幫助臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)DAD存在的可能性。

但近期有學(xué)者基于大量OLB數(shù)據(jù)研究[18]得出與Thille等[17]不同的結(jié)論。他們的研究結(jié)果表明:DAD可以增加死亡率,但通過(guò)臨床參數(shù)無(wú)法預(yù)測(cè)DAD。不過(guò)他們研究發(fā)現(xiàn),有害因素 (冠狀動(dòng)脈缺血和呼氣末正壓通氣)影響ARDS生存者出現(xiàn)DAD的概率。冠狀動(dòng)脈缺血與DAD之間的關(guān)系以前從未有過(guò)報(bào)道,它可能是一種未知的潛在機(jī)制,有待進(jìn)一步研究。上述矛盾的結(jié)果可能是研究設(shè)計(jì)上的差異所致 (尸檢研究和生存者OLB)。

4 DAD-ARDS和非DAD-ARDS患者是否有不同的臨床結(jié)局

一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn),與非DAD-ARDS患者相比,DAD-ARDS患者死亡率顯著增高[6]。Kao等[19]對(duì)101例行OLB的ARDS患者研究發(fā)現(xiàn)DAD是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Guerin等[11]發(fā)現(xiàn)與非DAD組相比,DAD組患者的死亡率高出10%,支持DAD對(duì)ARDS患者預(yù)后有影響。

與非DAD-ARDS患者相比,DAD-ARDS患者氧合指數(shù)低、動(dòng)態(tài)呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性下降、高氣道平臺(tái)壓、高SOFA評(píng)分和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值,更易死于難治性低氧血癥,而非休克[20],無(wú)DAD的患者中,難治性休克是主要的死因,占55%,難治性低氧血癥占5%。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)[20],有DAD的患者死于難治性低氧血癥可能性是無(wú)DAD患者的5倍,無(wú)DAD的患者死于休克的可能性是有DAD的2倍。

5 如何早期識(shí)別存在DAD的ARDS患者

盡管Libby等[21]的meta分析表明,在1 205例ARDS患者中,雖然OLB是DAD診斷的金標(biāo)準(zhǔn),因并發(fā)癥致患者死亡罕見(jiàn),但依然受到諸多限制而不能廣泛實(shí)施。有研究證據(jù) (動(dòng)物模型及ARDS患者)支持DAD和氣道病變之間存在相關(guān)性,但DAD-ARDS氣道改變?yōu)榉翘禺?與非DAD-ARDS組缺乏對(duì)照研究,需要進(jìn)一步研究去證實(shí)[22]。相對(duì)OLB,冷凍經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)侵襲性小,DADARDS氣道病理更易獲得且安全,可在床旁快速分析,為診斷ARDS患者氣道病理和發(fā)現(xiàn)新的DAD生物標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)提供可能,但目前還沒(méi)有研究將冷凍經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)應(yīng)用于ARDS患者[22]。

DAD生物標(biāo)志物應(yīng)具有高準(zhǔn)確性、可反映DAD的演變階段、對(duì)特定的治療有提示價(jià)值。早期研究表明[23],前膠原蛋白Ⅲ可能與ARDS纖維-增殖階段相關(guān),但這些研究都是初步的,有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。正電子發(fā)射斷層掃描診斷DAD的可能性很大,但主要問(wèn)題是缺乏識(shí)別DAD特有的放射性示蹤劑,有研究提示標(biāo)記凋亡細(xì)胞的膜聯(lián)蛋白AnnexinⅤ可能是一種放射性示蹤劑,但凋亡并不是DAD特有,有待進(jìn)一步研究[24]。遺憾的是這2種方法臨床上都沒(méi)有達(dá)到可用來(lái)識(shí)別DAD。

另外,肺部炎癥是ARDS患者的常見(jiàn)病理改變,因此區(qū)別ARDS患者肺炎與DAD在臨床和病理生理上的差異,對(duì)于生物標(biāo)志物的研究和發(fā)現(xiàn)新療法具有重要意義[25]。把ARDS患者分為直接損傷組 (肺炎、誤吸、肺挫傷等)和間接損傷組 (肺外膿毒癥、輸血等),結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的血漿表面活性物質(zhì)D、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體 (反映上皮細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物)明顯高于后者,而促血管生成素2、血管性血友病因子 (反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物)明顯低于后者[26]。

6 ARDS治療策略的改變

近10年研究發(fā)現(xiàn)DAD發(fā)生率在使用肺保護(hù)策略后下降了,這提示呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷可使DAD增加,采用肺保護(hù)性通氣策略可降低DAD發(fā)生率[4,10]?？墒?除了神經(jīng)肌肉阻滯劑外,其他藥物均沒(méi)有改善ARDS預(yù)后[4]。DAD代表了ARDS患者中一個(gè)特定的臨床-病理群體,代表同質(zhì)性的一種ARDS表型[11,19],DAD-ARDS的病因、分子機(jī)制、病理生理、藥物治療和預(yù)后可能不同于非DAD-ARDS。將來(lái)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、生物標(biāo)志物研發(fā)及針對(duì)DAD實(shí)行精準(zhǔn)治療、研究應(yīng)集中在這類高死亡率的DAD-ARDS患者上,這對(duì)于改善ARDS臨床結(jié)局和預(yù)后有重要意義。

7 總結(jié)和展望

DAD是ARDS的典型病理特征,但并不是所有ARDS患者都有DAD,也不是所有DAD患者都符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)。DAD-ARDS患者預(yù)后比非DAD-ARDS患者更差,死亡率更高。研發(fā)生物標(biāo)志物或者影像技術(shù)等非侵襲性方法早期識(shí)別、診斷DAD-ARDS至關(guān)重要。臨床醫(yī)師仍需進(jìn)一步研究DAD對(duì)ARDS預(yù)后的影響。另外,是否需要修改ARDS臨床定義?是否需要對(duì)DAD-ARDS一組臨床-病理同質(zhì)性群體進(jìn)行個(gè)體化治療?這都是臨床急需解決的重要課題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突