季新忠 黃麗 杜志鵬 李偉杰 楊福順

1寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院急診科,銀川750000;2寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院肝膽外科,銀川750000

囊性纖維化 (cystic fibrosis,CF)是歐美人群中常見的常染色體隱性遺傳病,最早在1938年被Dorothy Andersen報道,隨后在紐約熱風(fēng)暴中大量兒童中暑甚至死亡,她意外發(fā)現(xiàn)這些患者除肺部感染外合并多汗且汗液電解質(zhì)異常,提出汗液電解質(zhì)測定作為診斷CF的一個依據(jù)[1]。CF在歐美人群中發(fā)病率約為1∶2 500,日本發(fā)病率約為1∶350 000,中國尚無發(fā)病情況的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[2]。本文通過對CF臨床特點(diǎn)及囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)基因突變特點(diǎn)作一綜述,旨在提高臨床醫(yī)師對CF臨床特點(diǎn)的認(rèn)識,增加診斷意識,減少漏診和誤診。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

CF是由位于人類第7對染色體長臂上CFTR基因突變所致,CFTR是含有1 480個氨基酸的cAMP依賴性氯離子跨膜糖蛋白,最早于1989年由Riordan等克隆分離成功[3]。CFTR基因突變導(dǎo)致其功能出現(xiàn)異常,使得上皮細(xì)胞的氯離子和水分泌減少,最終造成細(xì)胞外分泌液含水減少,氯化鈉含量升高,分泌物黏稠,引流不暢,阻塞呼吸道、胰管、膽道等管腔,并導(dǎo)致外分泌腺分泌異常[2]。

2 臨床表現(xiàn)

CF可表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)功能受累。最常見的表現(xiàn)為累及呼吸系統(tǒng),導(dǎo)致呼吸道反復(fù)感染,后期發(fā)展為支氣管擴(kuò)張及阻塞性肺病,最終導(dǎo)致呼吸衰竭,很多患者伴有鼻竇炎、中耳炎等,肺部疾病是最常見的死亡原因;累及消化系統(tǒng)表現(xiàn)為胰腺功能不全,導(dǎo)致吸收不良,引起腹瀉及脂肪瀉,在新生兒出現(xiàn)胎糞性腸梗阻,很多患者出現(xiàn)肝臟疾病,如門脈高壓后期發(fā)展為肝硬化,多數(shù)患者伴有營養(yǎng)不良;累及泌尿生殖系統(tǒng)導(dǎo)致腎臟發(fā)育不全、男性先天性輸精管缺如及不孕不育等;累及外分泌腺導(dǎo)致多汗,汗液氯化鈉含量增高,多有氯化鈉結(jié)晶;累及內(nèi)分泌系統(tǒng)引起囊性纖維化相關(guān)性糖尿病,還有部分患者引起囊性纖維化相關(guān)的骨質(zhì)疏松,加速肺功能下降并影響營養(yǎng)狀況,增加病死率[2,4]。

3 診斷

根據(jù)囊性纖維化基金會發(fā)布的CF診斷流程如下。對于新生兒篩查中陽性,并存在1種或多種臨床表現(xiàn)、有陽性家族史者,(1)汗液試驗(yàn)結(jié)果≥60 mmol/L,即可診斷為CF。(2)若汗液試驗(yàn)結(jié)果為30～59 mmol/L:①存在2個引起CF的CFTR突變,即可診斷為CF;②若存在的CFTR突變?yōu)榕R床未明確型,則建議進(jìn)一步行CFTR功能試驗(yàn)并進(jìn)行隨訪;③若無CFTR基因突變,則可初步排除CF。(3)若患者汗液試驗(yàn)結(jié)果≤29 mmol/L,則可排除CF[2,5-6]。

3.1 汗液試驗(yàn) 汗液試驗(yàn)是診斷CF必不可少的診斷依據(jù),所以正確的汗液試驗(yàn)對于CF診斷非常重要?，F(xiàn)在國內(nèi)外都采用毛果蕓香堿電離子導(dǎo)入法進(jìn)行汗液試驗(yàn)。在進(jìn)行汗液試驗(yàn)時應(yīng)注意:采集汗液部位不能有皮疹、炎性反應(yīng)或外傷,以免體液污染樣品;一般刺激前臂或大腿處收集汗液,應(yīng)盡量從單一部位取得最小質(zhì)量或最小體積汗液;平均出汗速度應(yīng)超過每分鐘1 g/m2,保證刺激和收集區(qū)面積相似,一般收集兩側(cè)的標(biāo)本,盡量減少汗液蒸發(fā)或氯化物被非刺激汗液所稀釋;收集時間應(yīng)在30 min以內(nèi),確保汗液測試結(jié)果的準(zhǔn)確性[7]。

3.2 基因檢測 對于臨床表現(xiàn)不典型或汗液試驗(yàn)陰性患者,可通過基因檢測進(jìn)行確診?；驒z測作為一種安全、快速、易行的手段在CF診斷中越來越重要。2017年囊性纖維化基金會制定的指南中指出截至目前公開報道的CFTR突變有2 000多種,被描述的有300多種,而且提出不是所有的CFTR突變都能引起CF,相關(guān)的研究還在進(jìn)行中[6]。根據(jù)突變對CFTR功能的影響可分為6型。Ⅰ型:CFTR蛋白合成受阻,多引起無義突變或移碼突變;Ⅱ型:影響CFTR正常加工或轉(zhuǎn)運(yùn)過程,使蛋白不能正常地折疊及成熟,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)生降解,多發(fā)生錯意突變,如在歐美人群中最常見的突變Phe508del;Ⅲ型:又稱為 “門控突變”,CFTR的調(diào)節(jié)區(qū)受到破壞,使之不能正常開啟,進(jìn)而喪失離子通道功能;Ⅳ型:改變通道的傳導(dǎo)性或?qū)﹄x子的選擇性,降低氯離子的轉(zhuǎn)運(yùn);Ⅴ型:影響RNA剪接,阻礙mRNA合成,同時產(chǎn)生正常和異常的轉(zhuǎn)錄因子,使正常功能的CFTR蛋白質(zhì)減少;Ⅵ型:細(xì)胞表面CFTR蛋白穩(wěn)定性降低[8]。前3型突變是歐美人群CF主要的突變位點(diǎn),中國人CF患者突變位點(diǎn)多不屬于前3型[8]。在歐美人群中最常見Phe508del突變,目前在中國人中報道很少[9]。在我國CF患者中出現(xiàn)頻率最高的為c.2909G＞A/G970D位點(diǎn)。共有13例報道,在美國的文獻(xiàn)中只有1例報道,在白種人CF患者中并不常見;c.1766+5G＞T/1898+5G＞T位點(diǎn),共有6例報道,這一突變類型在歐美人群CF患者中都未見報道[10-11]。多個不同的研究指出CFTR基因變異在不同人種和不同地理位置有很大不同,有學(xué)者也提出我國CF患者基因突變譜與歐美人群不同,若我國患者診斷時參考?xì)W美人群的突變譜,可能會導(dǎo)致漏診[12]。因此,我國可疑的患者應(yīng)選擇CFTR全基因測序,以便發(fā)現(xiàn)少見突變甚至新基因突變。

4 治療

CF的治療應(yīng)該是多學(xué)科聯(lián)合治療,包括患者教育、物理治療、營養(yǎng)支持、遺傳咨詢、心理干預(yù)、運(yùn)動指導(dǎo)等多個方面。在臨床中需要內(nèi)科醫(yī)師、護(hù)士、營養(yǎng)師、呼吸治療師、遺傳咨詢、心理醫(yī)師以及運(yùn)動學(xué)專業(yè)人士等共同干預(yù)指導(dǎo)[6]。

4.1 基礎(chǔ)治療 對于CF肺部疾病主要是氣道分泌物過多造成氣道慢性感染,所以清除氣道分泌物、管理氣道慢性感染非常重要。清除氣道分泌物可采用胸部物理療法 (如扣拍、體位引流、高頻胸壁震蕩排痰)、用力呼氣技術(shù)、呼氣末正壓通氣等;霧化吸入黏液溶解劑如rhDNA酶可降低黏液濃度或吸入高滲鹽水可濕化改善CF患者氣道表面的脫水狀態(tài)。氣道慢性感染病原體多為細(xì)菌,常見的為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等。針對病原菌采用敏感抗生素有助于清除病原菌,治療方法包括霧化吸入、口服或靜脈使用抗生素。霧化吸入抗生素如丁胺卡那、妥布霉素、多黏菌素等,可直接作用于氣道感染部位,清除初始感染,較全身用藥安全,效果更好;口服抗生素如阿奇霉素,聯(lián)合應(yīng)用妥布霉素吸入治療效果更佳;靜脈應(yīng)用抗生素包括β內(nèi)酰胺類及氨基糖苷類抗生素,通常用于嚴(yán)重感染患者[13-14]。肺部病情嚴(yán)重者可考慮肺移植[15]。

4.2 營養(yǎng) 營養(yǎng)支持是綜合治療必不可少的環(huán)節(jié),對患者的營養(yǎng)評估及營養(yǎng)管理為CF的治療提供保障。營養(yǎng)支持主要包括補(bǔ)充胰酶、脂溶性維生素/礦物質(zhì),對于營養(yǎng)狀況較差患者可予以高熱量飲食[16]。

4.3 基因治療 基因靶向治療是CF治療的新亮點(diǎn),從根本上治療CFTR功能缺陷這一源頭問題。2012年獲得FDA批準(zhǔn)上市的基因治療藥物Ivacaftor主要用于特定突變G551D,是一種CFTR調(diào)節(jié)器增效劑,通過延長CFTR通道開放時間,加速細(xì)胞表面氯化物的轉(zhuǎn)運(yùn)。據(jù)報道,患者在應(yīng)用2周后病情即可得到改善,效果可維持48周,肺功能、肺部病變急性加重次數(shù)及汗液氯離子濃度等指標(biāo)顯著改善[17]。目前針對其他突變的特異性基因治療研究也在進(jìn)行,CF的治療正在開啟一個新的篇章。

5 現(xiàn)狀及展望

CF在我國并非罕見,近2年來我國CF患者報道越來越多。1938年報道CF患者的中位生存時間低于2年。近年來,隨著基因診斷技術(shù)與多學(xué)科聯(lián)合治療方式的發(fā)展,兒童病死率明顯下降,患者中位預(yù)期壽命已超過40歲[6]。因此,提高臨床醫(yī)師對該病的診斷,并在基因水平對其分析,減少漏診和誤診,為明確我國CF發(fā)病率提供臨床數(shù)據(jù)。CFTR基因突變特點(diǎn)及基因功能檢測對診斷及治療尤其重要,應(yīng)積極開展多中心大樣本量的研究,制定中國人群CFTR基因突變譜,逐步形成適合中國人的診斷和治療管理指南,以提高患者的生活質(zhì)量并延長生存時間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突