2019年12月以來(lái)，中國(guó)武漢出現(xiàn)了一系列不明原因的肺炎患者，臨床表現(xiàn)為病毒性肺炎，下呼吸道樣本測(cè)序分析提示病原體是一種新型冠狀病毒，2020年1月12日被WHO命名為2019-nCoV[1]。Huang等[2]觀察武漢市入院的首批已被實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)為2019-nCoV感染的41例住院患者，他們大多為男性，約32%的患者有基礎(chǔ)疾病，包括糖尿病和心血管疾病。確診的41例患者的中位年齡為49歲，66%的患者有華南海鮮市場(chǎng)接觸史，發(fā)病時(shí)常見(jiàn)癥狀有發(fā)熱、咳嗽、肌痛或疲勞，較為少見(jiàn)的癥狀有咳痰、頭痛、咯血和腹瀉。55%的患者在發(fā)病后出現(xiàn)呼吸困難，平均時(shí)間為發(fā)病后8 d。63%的患者發(fā)生淋巴細(xì)胞減少。41例確診患者均有肺炎，胸部CT表現(xiàn)異常，并發(fā)癥包括急性呼吸窘迫綜合征(29%)、病毒RNA血癥(15%)、急性心臟損傷(12%)、繼發(fā)感染(10%)。WHO于2月11日將2019-nCoV引發(fā)的疾病命名為2019冠狀病毒病(也稱(chēng)新型冠狀病毒肺炎，COVID-19)[3]。

當(dāng)前爆發(fā)的COVID-19類(lèi)似于2002年中國(guó)爆發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)。這兩次事件均由先前未知的冠狀病毒所致，COVID-19已證實(shí)由2019-nCoV感染所致[4-5]，SARS的病原體是SARS冠狀病毒 (SARS-CoV)。冠狀病毒的得名來(lái)自于病毒脂質(zhì)層外面由棘突蛋白(S蛋白)構(gòu)成的冠狀突起。冠狀病毒利用S蛋白與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合, 進(jìn)而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)復(fù)制引起感染, 因此，S蛋白在冠狀病毒侵染細(xì)胞的過(guò)程中非常重要[6]。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)與2019-nCoV

ACE2已證實(shí)為SARS-CoV S蛋白結(jié)合的關(guān)鍵受體[7]。Xu等[5]通過(guò)研究2019-nCoV S蛋白結(jié)構(gòu)模型與人類(lèi)ACE2受體的結(jié)合能力，證實(shí)ACE2為病毒受體?？傮w來(lái)說(shuō)，2019-nCoV與SARS-CoV的S蛋白同源性較低，兩種病毒S蛋白的氨基酸序列相似度只有76.47%，但兩種病毒S蛋白的RBD受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域有高度同源性。盡管2019-nCoV的S蛋白與ACE2蛋白結(jié)合的5個(gè)關(guān)鍵氨基酸與SARS-CoV的S蛋白相比有4個(gè)發(fā)生了變化，但由于兩種病毒S蛋白R(shí)BD結(jié)構(gòu)域的三維結(jié)構(gòu)幾乎相同，因此在相互作用界面可保持相似的范德華力和靜電性質(zhì)。這說(shuō)明，2019-nCoV仍是通過(guò)與SARS-CoV相同的受體和相似的機(jī)制進(jìn)行病毒感染和傳播，這對(duì)后續(xù)治療工作有重要意義。

Zhou等[8]開(kāi)展了病毒感染性研究，表明ACE2對(duì)2019-nCov進(jìn)入HeLa細(xì)胞至關(guān)重要，2019-nCoV可感染表達(dá)ACE2的HeLa細(xì)胞，而不會(huì)感染未表達(dá)ACE2的HeLa細(xì)胞。Xu等[5]及Zhou等[8]研究表明，ACE2很可能是2019-nCov感染細(xì)胞的介導(dǎo)受體?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，靶向ACE2或SARS-CoV的藥物有望用于治療2019-nCoV感染患者。

2 ACE2的作用機(jī)制

2.1 ACE2的發(fā)現(xiàn)和分布

Donoghue等[9]和Tipnis等[10]于2000年分別從心力衰竭和淋巴瘤患者的cDNA文庫(kù)中鑒定出ACE2，此后開(kāi)啟了腎素-血管緊張素系統(tǒng)( RAS)新支路的研究。RAS是機(jī)體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，主要由兩條軸組成，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)-血管緊張素(Ang)Ⅱ-血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)軸和ACE2-Ang(1-7)-Mas 軸。ACE 的效應(yīng)分子AngⅡ通過(guò)結(jié)合特異性受體AT1R、AT2R調(diào)節(jié)血壓和水鈉平衡，其中AT1R起主導(dǎo)作用。此外，AngⅡ還具有促炎性反應(yīng)、促增殖和收縮血管等作用。ACE2雖與 ACE 在結(jié)構(gòu)上具有同源性，但是兩者的生物學(xué)活性卻截然不同，ACE2主要降解 AngⅡ生成Ang(1-7) 。Ang(1-7)與受體Mas結(jié)合產(chǎn)生與 ACE-AngⅡ-AT1軸相拮抗的作用[11]。

目前發(fā)現(xiàn)ACE2廣泛分布于心臟、腎臟、睪丸、脂肪組織、腦組織、血管平滑肌細(xì)胞、胃腸道等[12]。Zhao等[13]利用高通量單細(xì)胞測(cè)序分析技術(shù)研究了43 134個(gè)肺臟細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ACE2在0.64%的肺臟細(xì)胞中表達(dá)，且大多數(shù)(約83%)集中表達(dá)于Ⅱ型肺泡細(xì)胞(AT2)，表達(dá)ACE2的AT2占其總量的(1.4±0.4)%，這(1.4±0.4)%的ACE2+AT2還表達(dá)30多個(gè)與病毒組裝復(fù)制相關(guān)的功能基因。2019-nCov似乎已經(jīng)巧妙地進(jìn)化到利用這些AT2細(xì)胞群進(jìn)行繁殖和傳播。AT2中ACE2的大量表達(dá)可能解釋感染后嚴(yán)重的肺泡損傷，提示COVID-19的防治可從抑制ACE2著手。此外，ACE2在其他細(xì)胞類(lèi)型如Ⅰ型肺泡細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中也有表達(dá)。

2.2 ACE2及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)在急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)中的作用

ARDS是一種沒(méi)有心力衰竭依據(jù)但以低氧血癥及雙肺滲出為臨床表現(xiàn)的綜合征。ARDS的危險(xiǎn)因素包括肺炎(細(xì)菌、病毒、真菌或機(jī)會(huì)性感染)，胃內(nèi)容物吸入及膿毒血癥等。治療以支持治療為主，主要是保護(hù)性機(jī)械通氣，避免液體過(guò)負(fù)荷。盡管如此，ARDS患者死亡率仍高達(dá)30%[14]。

在ARDS的發(fā)病過(guò)程中，ACE2在肺內(nèi)發(fā)揮什么作用？研究顯示，在脂多糖誘導(dǎo)的ARDS大鼠模型中，支氣管肺泡灌洗液的ACE活性明顯升高，ACE2活性降低，與之對(duì)應(yīng)的AngⅡ表達(dá)升高，Ang(1-7) 表達(dá)降低[15]。這提示 ARDS 時(shí)，肺組織局部 RAS 穩(wěn)態(tài)失衡，ACE-AngⅡ軸活性上調(diào)，而ACE2-Ang(1-7) 軸活性降低。

SARS 爆發(fā)后，許多患者短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)了ARDS ，甚至因此喪生。Kuba等[16]研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV感染的小鼠ACE2表達(dá)下調(diào)，而ACE的表達(dá)沒(méi)有明顯改變，AngⅡ表達(dá)明顯升高，提示SARS-CoV可能是通過(guò)ACE2路徑導(dǎo)致肺功能損傷。另有研究顯示，在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的ARDS小鼠模型中，ACE2基因缺失小鼠表現(xiàn)出比對(duì)照組更嚴(yán)重的癥狀，而應(yīng)用人重組ACE2治療后，肺損傷癥狀明顯改善，生存率也有所提高。此外，給予ARB或同時(shí)敲除ACE基因的ACE2基因缺失小鼠，要比單純ACE2基因缺失小鼠的ARDS癥狀輕。另外，ACE2基因缺失小鼠和(或) AT1R 缺失小鼠的肺部損傷較輕，AT2R缺失小鼠則相反。因此，在ARDS發(fā)病過(guò)程中，ACE、Ang Ⅱ和AT1R的高表達(dá)加重癥狀，而ACE2和AT2R改善癥狀[17]?；贏CE2在ARDS中的作用機(jī)制及SARS研究的啟示，推測(cè)ACE2對(duì)于肺損傷有保護(hù)作用，而且ACE2下調(diào)與嚴(yán)重肺部病理?yè)p傷相關(guān)。由于2019-nCoV選擇了具有肺保護(hù)作用的ACE2作為受體，讓針對(duì)ACE2的靶向治療進(jìn)退兩難。確有相關(guān)研究已證實(shí)ACEI或ARB對(duì)于肺損傷的保護(hù)作用。劉和亮等[18]通過(guò)在油酸致ARDS大鼠模型中應(yīng)用卡托普利發(fā)現(xiàn)其能降低肺動(dòng)脈高壓，抑制ARDS 的病情進(jìn)展并對(duì)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞有一定保護(hù)作用。Neyrinck等[19]的研究也證實(shí)了ACEI對(duì)于內(nèi)毒素所致大鼠肺損傷的治療作用。W?sten 等[15]研究表明，ARB對(duì) ARDS也有治療作用。在無(wú)特異性藥物治療COVID-19的當(dāng)下，應(yīng)用ACEI或ARB能否減輕2019-nCoV作用于宿主細(xì)胞ACE2受體所導(dǎo)致的肺損傷尚不明確。

2019-nCov感染患者發(fā)病后的時(shí)間線為：從癥狀出現(xiàn)開(kāi)始，至住院的中位時(shí)間為7 d(4～8 d)，至出現(xiàn)呼吸困難的中位時(shí)間為8 d(5～13 d)，至出現(xiàn)ARDS的中位時(shí)間為9 d(8～14 d)，至開(kāi)始機(jī)械通氣的中位時(shí)間為10.5 d(7～14 d)，至入住ICU的中位時(shí)間為10.5 d(8～17 d)。武漢市首批確診的41例患者均有肺炎，嚴(yán)重者可進(jìn)展至ARDS[2]。由SARS-CoV感染使SARS-CoV S蛋白受體ACE2表達(dá)下調(diào)促進(jìn)ACE-AngⅡ軸上調(diào)而導(dǎo)致ARDS的發(fā)病機(jī)理，推測(cè)COVID-19患者肺損傷與2019-nCov S蛋白作用于受體ACE2導(dǎo)致其下調(diào)有關(guān)，但目前尚未有研究確切證明2019-nCov感染宿主細(xì)胞后會(huì)導(dǎo)致ACE2表達(dá)下調(diào)。因此，2019-nCov-ACE2-ARDS之間的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。目前抗感染治療可考慮從ACE2蛋白抑制劑或?qū)Ρ磉_(dá)ACE2的細(xì)胞進(jìn)行消融入手，但抑制ACE2也可能使肺損害更嚴(yán)重。ACEI或ARB在既往研究中對(duì)于肺損傷有治療作用，但其是否能緩解COVID-19所致的肺部病理?yè)p傷尚無(wú)足夠證據(jù)。