隨著化療方案的普及，化療相關(guān)心血管并發(fā)癥已成為腫瘤患者非腫瘤相關(guān)死亡的重要原因。新型化療藥物可以減少化療所致心臟損傷，但大量證據(jù)表明，新型化療藥物同樣可引起嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥。伊布替尼(ibrutinib)是一個(gè)新型靶向藥物，研究顯示伊布替尼的使用與患者新發(fā)心房顫動(dòng)(房顫)明顯相關(guān)，明確其具體機(jī)制有助于制定合理的防治措施。

1 伊布替尼概述

伊布替尼是全球首個(gè)口服布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，能與BTK活性中心半胱氨酸殘基不可逆共價(jià)結(jié)合，下調(diào)B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少惡性細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時(shí)，伊布替尼通過(guò)靶向趨化因子控制腫瘤細(xì)胞黏附和遷移，進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的組織微環(huán)境[1]。該藥目前已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、邊緣區(qū)淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病[2-3]，有研究顯示其對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤也可能有治療作用[4]。

長(zhǎng)期口服伊布替尼會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響患者的治療依從性。伊布替尼主要導(dǎo)致房顫、高血壓、出血、腹瀉、感染、關(guān)節(jié)痛和肌痛、皮疹、乙型肝炎病毒再激活、血液學(xué)毒性、頭發(fā)和指甲毒性等[5-6]，罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有室性速心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)、心源性猝死、左室功能障礙和心肌病等[5,7-8]。研究表明，在接受伊布替尼治療的CLL患者中，41%的患者由于不耐受藥物不良反應(yīng)停止使用伊布替尼，在初治和復(fù)發(fā)/難治性患者中因藥物不良反應(yīng)而停藥者分別高達(dá)63.1%和50.2%[9]，房顫是復(fù)發(fā)/難治性患者停用伊布替尼的主要原因[10]。

2 伊布替尼相關(guān)性房顫(IRAF)的發(fā)病率

在接受伊布替尼治療的患者中，房性心律失常尤其是房顫、心房撲動(dòng)的發(fā)生率明顯升高。研究表明，伊布替尼是房性心律失常發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。在RESONATE Ⅲ期試驗(yàn)中，IRAF發(fā)生率為5%，隨后的一些研究表明，接受伊布替尼治療的患者房顫發(fā)生率明顯升高，從10%到16%不等[11]。與不接受伊布替尼的濾泡性淋巴瘤患者相比，接受伊布替尼治療的患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.9倍(95% CI：2.0～7.5)[12]。一項(xiàng)對(duì)1 505例接受伊布替尼治療患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，伊布替尼治療的前6個(gè)月，患者房顫發(fā)生率最高，為5.3%；在隨訪16.6個(gè)月后，患者房顫發(fā)生率為6.5%；36個(gè)月房顫累積發(fā)病率為13.8%[13]。一項(xiàng)澳大利亞的單中心試驗(yàn)顯示，在平均隨訪12個(gè)月后，IRAF發(fā)病率為 17%，高于此前的報(bào)道[14]。另有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，接受伊布替尼治療患者的房顫2年累積發(fā)病率高達(dá)38%，發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群和未接受伊布替尼治療的CLL患者高15倍[15]。由于存在無(wú)癥狀房顫患者，IRAF發(fā)生率可能會(huì)高于上述研究。

3 IRAF的危險(xiǎn)因素

2017年Brown等[13]發(fā)現(xiàn)高齡、男性、心臟瓣膜病和高血壓為新發(fā)IRAF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gribben等[16]發(fā)現(xiàn)年齡超過(guò)65歲或既往有房顫史是IRAF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mato等[17]評(píng)估了183例接受伊布替尼治療的患者，以確定治療前變量是否可以預(yù)測(cè)房顫的發(fā)展，20例(11.3%)患者在開始治療后發(fā)生房顫，中位時(shí)間為7個(gè)月，單變量分析發(fā)現(xiàn)心電圖左心房異常(包括Ⅱ?qū)?lián)雙峰P波、V1導(dǎo)聯(lián)雙相P波、PR間期延長(zhǎng))是與房顫發(fā)展相關(guān)的唯一變量(OR=9.1，95%CI：2.2～37.3，P=0.02)，敏感性為79%，特異性為71%。一項(xiàng)包括43例CLL患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，接受伊布替尼治療前患者的基礎(chǔ)心電圖與IRAF無(wú)相關(guān)性，但經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)指標(biāo)與IRAF 顯著相關(guān)，高左心房(LA)直徑(P=0.02)和LA面積(P=0.03)是IRAF發(fā)生的預(yù)測(cè)因子[18]。另一項(xiàng)關(guān)于接受伊布替尼治療患者新發(fā)房顫發(fā)生率及危險(xiǎn)因素的回顧性研究表明，心力衰竭(RR=14.1，95%CI：5.3～37.2)和心電圖左心房異常(RR=5.4，95%CI：1.9～15.4)在配對(duì)Cox回歸中顯著獨(dú)立，表明結(jié)構(gòu)性心臟病是IRAF的強(qiáng)危險(xiǎn)因素[19]。Baptiste等[15]通過(guò)多變量分析發(fā)現(xiàn)，左房容積指數(shù)(LAVI)≥40 mL/m2是IRAF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

4 IRAF的發(fā)病機(jī)制

研究表明，抑制心臟BTK可能導(dǎo)致磷酸酰肌醇3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶(PI3K-Akt)途徑受抑，進(jìn)而激活晚期鈉通道(INa-L)，增加房顫易感性，導(dǎo)致房顫發(fā)生[14,20]。Pretorius等[21]對(duì)接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或二尖瓣手術(shù)患者的心房標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)房顫患者的PI3K-Akt活性較竇性心律者低，推測(cè)該途徑是應(yīng)激條件下心臟保護(hù)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路[22]。McMullen等[23]研究發(fā)現(xiàn)人心臟組織可表達(dá)BTK，房顫時(shí)心房組織中BTK的表達(dá)水平明顯高于竇性心律時(shí)(P均<0.05)。Shafaattalab等[24]將人源性多能干細(xì)胞(hPSC-CM)誘導(dǎo)分化成心房和心室肌細(xì)胞，并驗(yàn)證伊布替尼對(duì)細(xì)胞電壓和鈣離子流動(dòng)的影響，證實(shí)了伊布替尼對(duì)心房肌的特異性直接作用，并推測(cè)該作用可促進(jìn)房顫的發(fā)生，而第二代BTK抑制劑對(duì)心房肌無(wú)直接作用。

Tuomi等[25]在IRAF中未發(fā)現(xiàn)心房重構(gòu)的組織學(xué)證據(jù)，推測(cè)心房重構(gòu)不是伊布替尼誘導(dǎo)房顫的先決條件。而Jiang等[26]通過(guò)建立老年小鼠口服伊布替尼誘導(dǎo)房顫的模型，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，給予伊布替尼的小鼠房顫發(fā)生率高，超聲心動(dòng)圖示LA直徑顯著增加，有明顯膠原沉積，提示心房重構(gòu)參與了IRAF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。該研究還發(fā)現(xiàn)IRAF患者中鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)表達(dá)增加，其可抑制PI3K-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PI3K-AKT信號(hào)通路活化具有抗纖維化的作用，伊布替尼可破壞該通路的抗纖維化作用，促進(jìn)心房肌的纖維化，加速房顫的發(fā)生。上述兩個(gè)研究的差異可能與實(shí)驗(yàn)條件不同有關(guān)，Tuomi等[25]的研究給予年輕小鼠伊布替尼10 mg/(kg·d)，持續(xù)2周；而Jiang等[26]的研究給予老年小鼠伊布替尼25 mg/(kg·d)，持續(xù)1個(gè)月，較高劑量及較長(zhǎng)時(shí)間的處理促進(jìn)了心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，該研究還發(fā)現(xiàn)，伊布替尼組心房肌細(xì)胞Ca2+釋放增加，膜電位振幅降低且衰減時(shí)間延長(zhǎng)，這可激活Na+-Ca2+交換體，產(chǎn)生凈內(nèi)向電流，進(jìn)而導(dǎo)致后除極，使處在舒張間期的細(xì)胞快速到達(dá)閾電位，引發(fā)心律失常，而采用KN-93逆轉(zhuǎn)伊布替尼誘導(dǎo)的心房肌細(xì)胞Ca2+調(diào)控障礙，發(fā)現(xiàn)心房肌細(xì)胞Ca2+釋放減少，膜電位振幅增加且衰減時(shí)間縮短，提示伊布替尼致心律失常機(jī)制可能與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和Ca2+調(diào)控障礙有關(guān)。

5 IRAF的治療與管理

美國(guó)癌癥研究所根據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度，制定了常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)。IRAF的嚴(yán)重程度可參照CTCAE分為5級(jí)：1級(jí)無(wú)癥狀，不需干預(yù)；2級(jí)采取非緊急的醫(yī)療干預(yù)；3級(jí)有癥狀，藥物不能完全控制，需要緊急處理或需要起搏器、消融等控制；4級(jí)危及生命，需要緊急治療； 5級(jí)死亡。一項(xiàng)納入1 505例接受伊布替尼治療患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果建議，對(duì)于1級(jí)和2級(jí)IRAF，無(wú)需終止伊布替尼治療[13]，對(duì)于3級(jí)及以上的IRAF，應(yīng)停止伊布替尼治療，選擇伊布替尼替代方案，同時(shí)根據(jù)心臟病學(xué)指南管理房顫，使患者心率和節(jié)律達(dá)標(biāo)[27]。當(dāng)IRAF癥狀消退至1級(jí)或完全消失時(shí)，繼續(xù)給予伊布替尼起始劑量進(jìn)行治療[13]。研究發(fā)現(xiàn)停用伊布替尼的患者預(yù)后較差，76%的患者在停用伊布替尼后死亡，停藥后中位生存期僅為3個(gè)月[28]。因此，Kapelios等[29]建議盡可能考慮繼續(xù)伊布替尼治療。

卒中是房顫的嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)防性抗凝治療是房顫管理的基石。目前尚無(wú)對(duì)IRAF患者卒中預(yù)防的抗凝管理共識(shí)。對(duì)于IRAF患者，應(yīng)注意平衡血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，CHA2DS2-VASc評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分對(duì)IRAF的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估比實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)低，但可以粗略估計(jì)潛在出血風(fēng)險(xiǎn)與抗血栓治療的臨床獲益。建議如果患者出血風(fēng)險(xiǎn)高于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，則繼續(xù)使用伊布替尼，不加抗凝治療；如果患者出血風(fēng)險(xiǎn)低于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，則使用伊布替尼的替代治療方案[29,31]。伊布替尼具有抗血小板作用，可能需改善高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)后，接受伊布替尼治療的患者甚至可能會(huì)停用抗血小板藥物[20]。CLL可通過(guò)二磷酸腺苷(ADP)途徑和膠原介導(dǎo)的途徑，導(dǎo)致血小板功能障礙，增加出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。在伊布替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，使用伊布替尼的患者出血發(fā)生率為44%[29]，且具有劑量依賴性[27]。Shatzel等[32]經(jīng)過(guò)3年隨訪，發(fā)現(xiàn)超過(guò)一半的使用伊布替尼的患者會(huì)發(fā)生出血事件，大出血發(fā)生率為4%～8%。此外，由于B細(xì)胞源性惡性腫瘤患者通常年齡較大且多合并心血管系統(tǒng)疾病[19]，常需要抗血小板藥物治療。抗凝和抗血小板藥物與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，是IRAF治療中需著重考慮的因素。因此，傾向建議對(duì)IRAF患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療時(shí)依據(jù)更嚴(yán)格的CHA2DS2-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分。

早期研究發(fā)現(xiàn)，一些同時(shí)使用伊布替尼和華法林的患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重出血事件，此后有關(guān)伊布替尼的臨床研究不再納入服用華法林的患者。由于嚴(yán)重出血事件的相關(guān)臨床證據(jù)不足，Stephens等[33]不建議同時(shí)使用華法林和伊布替尼。歐洲藥品管理局禁止接受伊布替尼治療的患者使用華法林[20]；但FDA允許伊布替尼與華法林的聯(lián)用[1]，同時(shí)還允許使用其他抗凝劑，包括肝素、低分子量肝素(LMWH)和直接口服抗凝藥(DOAC)[32]。使用DOAC應(yīng)從最低劑量開始，以盡量減少出血風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)注意監(jiān)測(cè)DOAC的抗凝效果[31]。達(dá)比加群是P-糖蛋白底物，與伊布替尼存在藥物相互作用，伊布替尼可導(dǎo)致達(dá)比加群血藥濃度升高，應(yīng)加以監(jiān)測(cè)，伊布替尼與其他DOAC或LMWH也存在藥物相互作用，應(yīng)密切關(guān)注[6]。目前缺乏直接臨床證據(jù)來(lái)證明哪種DOAC是IRAF的首選抗凝劑，Gribben等[16]歐洲臨床實(shí)踐建議首選阿哌沙班和達(dá)比加群，且達(dá)比加群的特異性逆轉(zhuǎn)劑idarucizumab現(xiàn)已廣泛使用，具有明確的療效和安全性[2]。

對(duì)于血栓/出血事件的風(fēng)險(xiǎn)管理，目前尚無(wú)指南指導(dǎo)IRAF的用藥方案。Shatzel等[32]認(rèn)為，IRAF患者如果使用雙聯(lián)抗血小板治療或有明顯出血史等高出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用伊布替尼的替代藥物并按照常規(guī)指南對(duì)房顫進(jìn)行管理；對(duì)于使用伊布替尼且有較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)(CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分)的患者，建議使用DOAC而不使用維生素K拮抗劑及抗血小板藥物。伊布替尼的起始劑量通常為280 mg/d，如果不發(fā)生出血事件，則緩慢增加至標(biāo)準(zhǔn)治療劑量。對(duì)于心源性卒中風(fēng)險(xiǎn)低的患者(CHA2DS2-VASc評(píng)分=0分)，建議單獨(dú)使用伊布替尼，不加抗凝或抗血小板藥物；對(duì)于心源性卒中風(fēng)險(xiǎn)為中等(CHA2DS2-VASc評(píng)分=1分) 的患者，建議根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化治療，單獨(dú)使用伊布替尼或伊布替尼+阿司匹林；對(duì)于發(fā)生房顫且卒中風(fēng)險(xiǎn)較高、需要接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，由于具有高出血風(fēng)險(xiǎn)，建議停用伊布替尼，并改用替代療法；對(duì)于需要口服阿司匹林的心血管疾病患者，如果合并房顫且卒中風(fēng)險(xiǎn)高(CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分)，建議使用伊布替尼+DOAC治療，停用抗血小板藥物。

IRAF的機(jī)制尚不完全清楚，對(duì)IRAF早期識(shí)別和早期干預(yù)非常重要，可以避免接受伊布替尼治療患者的病情惡化和不必要的治療中斷。對(duì)IRAF進(jìn)行管理時(shí)，需對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，系統(tǒng)評(píng)估治療給患者帶來(lái)的益處與風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)行個(gè)體化治療方案，多學(xué)科之間的協(xié)作可能會(huì)為IRAF的防治提供更為可靠的依據(jù)。