心血管疾病是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病，本病種類(lèi)繁多，病因復(fù)雜，尋找新的有效治療靶點(diǎn)一直是研究熱點(diǎn)[1-2]。沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)蛋白家族是一類(lèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴(lài)的去乙?；福擃?lèi)去乙?；妇哂懈叨缺Ｊ匦?，其主要通過(guò)促進(jìn)組蛋白和非組蛋白去乙酰化參與細(xì)胞功能調(diào)節(jié)，在細(xì)胞增殖、代謝以及氧化應(yīng)激等方面發(fā)揮作用[3-5]。SIRT3是SIRT蛋白家族中主要的線(xiàn)粒體去乙酰化酶[5-6]，包括2個(gè)主要功能域，大結(jié)構(gòu)域?yàn)闊燉０废汆堰识塑账峤Y(jié)合位點(diǎn)，小結(jié)構(gòu)域包含螺旋結(jié)構(gòu)和鋅原子結(jié)合位點(diǎn)，大、小結(jié)構(gòu)域之間形成的裂隙為乙?；孜锝Y(jié)合部位[7]。SIRT3通過(guò)去乙酰化調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體中多種代謝酶的活性，調(diào)控心血管系統(tǒng)主要線(xiàn)粒體代謝過(guò)程[8]。研究表明心血管疾病患者SIRT3表達(dá)較健康老年人明顯降低[9]。

1 SIRT3與心力衰竭

心臟是高耗能臟器，需持續(xù)能量供給以維持循環(huán)，幾乎所有心肌細(xì)胞生理過(guò)程均需ATP供能，心肌細(xì)胞中的線(xiàn)粒體含量很豐富[10-11]。線(xiàn)粒體脂肪酸和葡萄糖氧化是心臟ATP產(chǎn)生的主要來(lái)源，線(xiàn)粒體SIRT3在維持基礎(chǔ)ATP水平和調(diào)節(jié)能量產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用[12]。心肌肥厚早期線(xiàn)粒體氧化供能增加，心功能失代償時(shí)線(xiàn)粒體氧化磷酸化速率明顯降低[13]。Chen等[14]研究顯示，SIRT3基因敲除小鼠心肌明顯肥厚并伴隨脂質(zhì)沉積，脂質(zhì)沉積主要與長(zhǎng)鏈乙酰輔酶A脫氫酶乙?；缴呦嚓P(guān)。Koentges等[15]發(fā)現(xiàn)SIRT3基因敲除小鼠的心功能下降，棕櫚酸和葡萄糖氧化均下降，糖酵解增加。以上結(jié)果提示SIRT3參與了心力衰竭的發(fā)生過(guò)程。

氧化應(yīng)激是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要誘因，應(yīng)激過(guò)程中心肌細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧(ROS)可造成細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致心肌肥厚[13, 16]。Tao等[17]證明SIRT3可以通過(guò)去乙酰化直接激活錳超氧化物歧化酶(MnSOD)，從而增加ROS清除，減輕心肌細(xì)胞損傷；SIRT3通過(guò)去乙?；せ钷D(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O3a(FoxO3a)，激活的FoxO3a可與MnSOD、過(guò)氧化氫酶基因的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合上調(diào)SIRT3表達(dá)水平，從而加速線(xiàn)粒體ROS清除，減輕心肌細(xì)胞損傷和肥厚[13,18]。尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸通過(guò)活化SIRT3促進(jìn)ROS清除，可發(fā)揮抗心肌肥厚的作用[19]。以上研究結(jié)果表明，SIRT3在心肌肥厚、細(xì)胞損傷和氧化應(yīng)激等與心力衰竭相關(guān)的病理過(guò)程中起著重要調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)SIRT3活化可能成為心力衰竭的治療方法之一。

2 SIRT3與高血壓

高血壓的產(chǎn)生與血管壁上一氧化氮生物活性喪失導(dǎo)致內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能受損有關(guān)[20-21]，SIRT3通過(guò)調(diào)節(jié)ROS生成，在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮保護(hù)作用[22]。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者的SIRT3表達(dá)水平下降，超氧化物歧化酶2(SOD2)乙?；缴?，SIRT3/SOD2信號(hào)通路參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展[23]。在低劑量血管緊張素Ⅱ的作用下， SIRT3基因敲除小鼠血壓明顯升高，SOD2乙?；缴撸趸镒杂苫黾?，內(nèi)皮一氧化氮減少，表明SIRT3活性喪失增加線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展[24]。

3 SIRT3與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)

冠心病與氧化應(yīng)激、糖脂代謝紊亂等相關(guān)[25- 27]。SIRT3表達(dá)增加導(dǎo)致ROS在心肌細(xì)胞內(nèi)減少，改善冠心病的發(fā)展進(jìn)程。新型線(xiàn)粒體靶向藥物七葉亭(Mito-Esc)通過(guò)增加一氧化氮生成明顯抑制H2O2和血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與Mito-Esc活化腺苷酸活化蛋白激酶、增加SIRT3表達(dá)從而促進(jìn)線(xiàn)粒體功能有關(guān)；抑制SIRT3可完全逆轉(zhuǎn)Mito-Esc介導(dǎo)的一氧化氮生成增加，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。該研究還顯示Mito-Esc可明顯減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的載脂蛋白E(ApoE)-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，可能與SIRT3活化相關(guān)[28]。巨噬細(xì)胞缺乏脂肪酸結(jié)合蛋白時(shí)細(xì)胞內(nèi)單不飽和脂肪酸增加并促進(jìn)SIRT3蛋白表達(dá)[1]；沉默Raw246.7巨噬細(xì)胞SIRT3導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶-2表達(dá)增加，以上因子均參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[27]。因此，SIRT3與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

4 SIRT3與心律失常

再灌注性心律失常是心肌缺血、心臟手術(shù)、心跳驟停等預(yù)后不良的主要原因之一[29]，其發(fā)生主要與ROS大量產(chǎn)生[30]、線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(mPTP)開(kāi)放造成的線(xiàn)粒體功能紊亂、離子通道開(kāi)放失常及心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[31-32]。親環(huán)蛋白D是mPTP的重要組成部分，Hafner等[32]證實(shí)，在SIRT3敲除小鼠中，親環(huán)蛋白D第166賴(lài)氨酸位點(diǎn)通過(guò)去乙?；黾觤PTP的敏感性，而mPTP通過(guò)調(diào)控各類(lèi)線(xiàn)粒體蛋白功能改善心肌缺血再灌注損傷。缺血再灌注時(shí)心肌SIRT3表達(dá)和活性明顯降低，褪黑素預(yù)處理上調(diào)SIRT3表達(dá)和活性，并降低SOD2乙?；潭?，減輕氧化應(yīng)激損傷，最終改善缺血再灌注后心臟收縮功能[33]。結(jié)合SIRT3在心肌細(xì)胞中的抗氧化應(yīng)激作用，提示活化SIRT3可能通過(guò)促進(jìn)ROS清除、抑制mPTP開(kāi)放，減少再灌注心律失常的發(fā)生。

5 SIRT3與肺動(dòng)脈高壓

有研究證實(shí)單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs11246020可使SIRT3 的活性下降30%，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者純合子型和雜合子型SNPrs11246020 較疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者明顯升高，伴隨線(xiàn)粒體蛋白乙酰化程度升高；SIRT3基因敲除129/Sv系小鼠可出現(xiàn)自發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，并伴隨肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞呼吸率降低、線(xiàn)粒體電位升高、細(xì)胞異常增殖和凋亡受抑；野百合堿肺動(dòng)脈高壓大鼠肺動(dòng)脈線(xiàn)粒體SIRT3 活性降低和表達(dá)下調(diào)，伴隨線(xiàn)粒體蛋白乙?；潭仍龈?；基因治療增加SIRT3表達(dá)，可逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓[24, 34]。以上研究結(jié)果表明，SIRT3 活性下降和表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致的線(xiàn)粒體功能抑制在肺動(dòng)脈高壓發(fā)中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，SIRT3通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白去乙?；瘏⑴c多個(gè)線(xiàn)粒體代謝過(guò)程，其表達(dá)和功能缺陷在心力衰竭、高血壓、冠心病、心律失常、肺動(dòng)脈高壓等多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，對(duì)SIRT3功能的深入研究將有助于揭示以上疾病的發(fā)病機(jī)制，從而為臨床干預(yù)提供新的理論基礎(chǔ)和干預(yù)靶點(diǎn)。