贠 捷 王秀清 馬曉鵬 于思明 趙大鵬 宋立群

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎病科，黑龍江 哈爾濱 150040)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病較為常見(jiàn)的一種微血管并發(fā)癥。全世界大約有3億糖尿病患者最終會(huì)并發(fā)DN，并由此進(jìn)入慢性腎臟病階段[1-3]。同時(shí)，由糖尿病所導(dǎo)致的代謝紊亂與多系統(tǒng)損傷會(huì)進(jìn)一步加速DN的進(jìn)展，使DN患者更快進(jìn)入慢性腎臟病階段，甚至是終末期腎臟病階段，許多糖尿病患者不得不接受腎臟替代治療。因此，延緩DN患者腎功能惡化成為延緩DN患者病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[4-7]。但近些年實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究均表明，單純控制血糖僅能在一定程度上延緩糖尿病腎小球病變的進(jìn)展，無(wú)法徹底消除高血糖與代謝異常所導(dǎo)致的腎小球損傷，也難以逆轉(zhuǎn)已存在的腎小球損傷與糖基化產(chǎn)物的沉積[8-9]。因此，越來(lái)越多的DN患者與臨床醫(yī)生尋求中醫(yī)藥治療DN的方法，以期進(jìn)一步延緩病情進(jìn)展，改善患者腎功能及生活質(zhì)量。宋立群教授提出DN的病機(jī)關(guān)鍵是“脾腎虧虛，瘀濁互結(jié)”，治療應(yīng)以“健脾益腎，祛瘀泄?jié)帷睘橹鳎詳M蟲草益腎方用于DN的治療，以改善DN患者預(yù)后。2010-01—2012-03，我們采用蟲草益腎方治療DN脾腎兩虛、痰濁互結(jié)證患者40例，并與單純西醫(yī)治療40例對(duì)照，觀察療效及對(duì)血糖、腎功能和血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、Smad2、Smad7表達(dá)水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎病科門診DN患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男28例，女12例；年齡47～75歲，平均(62.80±7.49)歲；糖尿病病程7～22年，平均(15.11±4.27)年。對(duì)照組40例，男23例，女17例；年齡53～74歲，平均(64.85±5.58)歲；糖尿病病程8～26年，平均(16.48±3.83)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[10]：有確切的2型糖尿病病史，病程在6～10年以上；尿白蛋白排泄率(UAER)6個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次高于20 μg/min(或>30 mg/24 h)，甚至顯性蛋白尿(24 h尿蛋白定量>500 mg)或有腎病綜合征的臨床特點(diǎn)；常伴有高血壓，眼底可發(fā)現(xiàn)微血管瘤；晚期出現(xiàn)腎功能衰竭。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[11]及《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[12]中DN診斷、辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，證屬脾腎兩虛、瘀濁互結(jié)證。主癥：神疲乏力，面色蒼白，畏寒，腰膝痠軟，肢體水腫，下肢尤甚，小便清長(zhǎng)，夜尿頻多，大便稀溏。次癥：腹部肥胖，頭重昏朦，脘腹脹滿，胸悶不舒，食少納呆，肢體麻木感或疼痛，肌膚甲錯(cuò)。舌淡胖大，或舌紫黯，兼見(jiàn)瘀點(diǎn)瘀斑，苔薄白，或白膩苔，或少苔。脈沉遲無(wú)力，或細(xì)，或沉澀。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證屬于脾腎兩虛、瘀濁互結(jié)證；年齡40～75歲，性別不限；已進(jìn)行飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法，或飲食控制+運(yùn)動(dòng)療法+降糖西藥治療1周后，空腹血糖(FPG)≤7.8 mmol/L和餐后2 h血糖(2 hPG)<10 mmol/L者，或糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7.5%；估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)：60～130 mL/min或24 h尿蛋白定量≤3 500 mg，血壓≤18.6/12.0 kPa(140/90 mmHg)；患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往有心肌梗死，現(xiàn)有心絞痛或心力衰竭或大血管事件1次以上；在近期內(nèi)發(fā)生心、腦血管事件者；其他繼發(fā)性高血壓者；有嚴(yán)重并發(fā)癥如腦血管病、原發(fā)性腎臟疾病和可引起尿蛋白陽(yáng)性疾病、血液系統(tǒng)疾病、糖尿病周圍神經(jīng)病變以外各種神經(jīng)病變、各種其他內(nèi)分泌代謝疾病、精神障礙患者；既往3個(gè)月內(nèi)用糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑及煙酸等藥物治療者；妊娠期或哺乳期女性；對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 對(duì)患者進(jìn)行糖尿病教育；選用皮下注射胰島素控制血糖，目標(biāo)值為FPG 4.4～7.0 mmol/L，2 hPG<10.0 mmol/L，HbA1c<7.0%。

1.3.2 對(duì)照組 為控制血壓，減少尿蛋白，予福辛普利鈉片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980197)10 mg，每日1次口服。

1.3.3 治療組 予蟲草益腎方口服。藥物組成：人工蟲草粉15 g，黃芪30 g，酒蒸大黃6 g，貓須草20 g，草豆蔻15 g，水蛭10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.4 療程 2組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo) 2組治療前后留取24 h尿液，并晨起空腹抽取肘靜脈血，采用7170A型自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測(cè)24 h尿蛋白定量、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、FPG及HbA1c；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清TGF-β1、Smad2、Smad7含量變化，試劑盒購(gòu)自艾博抗(上海)貿(mào)易有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常值，或較治療前下降>30%；有效：臨床癥狀、體征有所改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有一定的改善，或較治療前下降10%～29%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)改善，甚至惡化[10-13]。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后24 h尿蛋白定量、Cr、BUN比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后24 h尿蛋白定量、Cr、BUN比較

由表2可見(jiàn)，治療后2組24 h尿蛋白定量、Cr、BUN均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后FPG、HbA1c比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后FPG、HbA1c比較

由表3可見(jiàn)，2組治療前后FPG、HbA1c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后TGF-β1、Smad2、Smad7水平比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后TGF-β1、Smad2、Smad7水平比較

由表4可見(jiàn)，治療后2組TGF-β1、Smad2水平均較本組治療前降低(P<0.05)，Smad7水平均升高(P<0.05)，且治療后治療組TGF-β1水平低于對(duì)照組(P<0.05)，Smad2、Smad7水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

數(shù)據(jù)表明，我國(guó)糖尿病患者人數(shù)達(dá)9 240萬(wàn)，已經(jīng)超過(guò)原本處于第1位的印度，而DN則是糖尿病晚期的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其嚴(yán)重性僅次于心腦血管病[14]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，病程10年以上的糖尿病患者并發(fā)DN的比例約占一半[15]。大量流行病學(xué)研究表明，由DN導(dǎo)致的終末期腎病患者比例越來(lái)越高[16]。由此可見(jiàn)，DN已經(jīng)逐漸成為嚴(yán)重危害人類身體健康、降低生活質(zhì)量的重大疾病。目前，西醫(yī)治療DN主要以控制糖尿病為主，通過(guò)控制飲食及改變生活方式，糾正患者的代謝紊亂。通過(guò)維持患者血糖穩(wěn)定，預(yù)防異常的血糖波動(dòng)，延緩高血糖導(dǎo)致的腎小球損傷，并進(jìn)一步延緩DN患者的腎功能惡化[17]。福辛普利鈉為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，除降低血壓、改善腎灌注外，還存在腎保護(hù)機(jī)制，可降低腎小球內(nèi)壓，減少蛋白尿的排出，抑制細(xì)胞因子，減少細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積，延緩腎小球硬化[18]。因此，有效控制原發(fā)病及并發(fā)癥，延緩DN的進(jìn)展，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義[19]。

中醫(yī)古籍中并未明確記載DN，現(xiàn)代醫(yī)家依據(jù)DN的臨床表現(xiàn)及病因病機(jī)特點(diǎn)，將其歸屬為“消渴病”的“下消”范疇。清·陳士鐸《辨證錄》中曰：“夫消渴之癥，皆脾壞而腎敗。脾壞則土不勝水，腎敗則水難敵火。二者相合而病成。倘脾又不壞,腎又不敗,宜無(wú)消渴之癥矣?！彼瘟⑷航淌谝源藶橐罁?jù)，指出DN的病機(jī)關(guān)鍵為脾失健運(yùn)，水谷精微不能上榮，腎失封藏，氣化不利，故口渴且飲水不解，即為“消渴病”，消渴日久，久病致虛，虛不固攝，導(dǎo)致精微物質(zhì)外泄，進(jìn)一步加重了虛損狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣機(jī)逆亂，瘀濁內(nèi)生，因虛致實(shí)，最終形成“本虛標(biāo)實(shí)”的病理狀態(tài)。病情繼續(xù)進(jìn)展甚至可能出現(xiàn)濁毒犯胃、溺毒入腦、水飲凌心、關(guān)格癃閉等一系列變證。宋立群教授深度挖掘中醫(yī)古籍中“DN”的相關(guān)描述，并結(jié)合自身臨床、教學(xué)、科研經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為“脾腎兩虛，瘀濁互結(jié)”是DN的核心病機(jī)，提出“健脾益腎，祛瘀泄?jié)帷钡幕局委煼椒ǎ⒃诖死碚撜J(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上自擬“蟲草益腎方”[20]。全方以冬蟲夏草為君藥，以改善脾腎臟腑虛損之本；黃芪益氣健脾，補(bǔ)后天以養(yǎng)先天，為臣藥；冬蟲夏草配黃芪，有補(bǔ)脾益腎的作用，可以改善脾臟的運(yùn)化及升清功能，亦強(qiáng)化了腎臟的封藏功能，脾能健運(yùn)，腎能封藏，故能減少體內(nèi)精微物質(zhì)的外泄。大黃味苦，性寒，瀉下解毒，蕩滌腸胃，活血化瘀；配合貓須草，起到活血化瘀、通腑泄?jié)岬淖饔?；水蛭增破血逐瘀之力；草豆蔻味苦，性溫，有醒脾燥濕之功；諸藥共為佐使。全方溫、清、補(bǔ)、消并用，苦寒祛邪的同時(shí)兼顧甘溫扶正，脾得健運(yùn)，腎得封藏，瘀血得破，水濕得化，痰濁得除，正氣得升，濁氣得降，完美詮釋了“健脾益腎，祛瘀泄?jié)帷敝蠓ā?/p>

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后24 h尿蛋白定量、Cr、BUN均降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)，而2組治療前后血糖指標(biāo)無(wú)明顯改善(P>0.05)。說(shuō)明蟲草益腎方治療DN療效優(yōu)于福辛普利鈉片，且蟲草益腎方對(duì)DN患者的治療作用是獨(dú)立于血糖之外的，并不是通過(guò)強(qiáng)化血糖控制來(lái)延緩患者病情的進(jìn)展。

TGF-β1/Smad2/Smad7信號(hào)通路是人體內(nèi)重要的細(xì)胞信號(hào)通路之一，參與介導(dǎo)了多個(gè)細(xì)胞內(nèi)生命活動(dòng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在腎臟、血液和尿中均能測(cè)得，且與正常人相比，在糖尿病患者中測(cè)得的TGF-β1更高，腎臟TGF-β1的合成增加與DN的發(fā)生有密切關(guān)系[21]。Smads蛋白介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)也是TGF-β1受體惟一的細(xì)胞內(nèi)激酶底物。研究表明，Smad信號(hào)通路與腎臟間質(zhì)纖維化有關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清TGF-β1、Smad2水平均降低(P<0.05)，Smad7水平升高(P<0.05)，治療組治療后TGF-β1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明DN患者病情的改善與體內(nèi)TGF-β1/Smad2/Smad7通路密切相關(guān)。而蟲草益腎方對(duì)患者血清TGF-β1表達(dá)水平的干預(yù)更進(jìn)一步印證了我們的假設(shè)，蟲草益腎方通過(guò)干預(yù)DN患者體內(nèi)的TGF-β1/Smad2/Smad7信號(hào)通路的表達(dá)，來(lái)發(fā)揮其延緩腎臟病進(jìn)展，甚至是逆轉(zhuǎn)DN的作用。

綜上所述，蟲草益腎方可有效降低DN患者尿蛋白，改善患者腎功能，同時(shí)還對(duì)患者體內(nèi)TGF-β1/Smad2/Smad7信號(hào)通路的產(chǎn)生干預(yù)。這暗示著TGF-β1/Smad2/Smad7信號(hào)通路可能是蟲草益腎方治療DN的關(guān)鍵信號(hào)通路之一。然而，蟲草益腎方治療DN的具體作用機(jī)制與物質(zhì)基礎(chǔ)還有待更多的實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究來(lái)證實(shí)。