姜元喜 許樹長(zhǎng)

胃食管反流病(GERD)的理想治療方式需具備操作簡(jiǎn)便、療效好、不良反應(yīng)少、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。目前質(zhì)子泵抑制劑(PPI)聯(lián)合生活方式改變?nèi)允荊ERD的主要治療方法，但PPI并不能從根本上解決患者的反流問題，僅用于減輕癥狀，并且長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)降低患者的依從性及生活質(zhì)量，甚至引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如骨質(zhì)疏松、社區(qū)獲得性肺炎、心血管事件等)[1-2]。外科抗反流手術(shù)雖然具有一定的療效，但并未顯示出長(zhǎng)期的抗反流作用，部分患者術(shù)后仍需長(zhǎng)期服用PPI，并且抗反流手術(shù)存在一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，從而限制了其在國(guó)內(nèi)的廣泛應(yīng)用[3-5]。近年來內(nèi)鏡下治療GERD的技術(shù)不斷發(fā)展，其中內(nèi)鏡下微量射頻治療是開展較早、療效較好的內(nèi)鏡下治療手段，但其作用機(jī)制、適用人群、長(zhǎng)期療效等仍在探討和研究。本文就內(nèi)鏡下微量射頻治療的發(fā)展歷程、作用機(jī)制、臨床療效以及安全性等作一綜述。

1 發(fā)展歷程

射頻治療自1921年起被廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)，最初主要用于治療心律失常、良性前列腺增生、腫瘤等疾病，其作用機(jī)制與組織破壞、瘢痕組織增生、神經(jīng)損毀有關(guān)。其后有學(xué)者將該技術(shù)應(yīng)用于GERD的治療。目前國(guó)外使用的主要是美國(guó)Curon公司生產(chǎn)的射頻能量傳遞裝置(Stretta裝置)，該裝置于2000年被美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療GERD。中國(guó)目前采用的是Medi-GERD射頻治療系統(tǒng)。這兩種裝置的操作步驟和作用原理相似，即通過內(nèi)鏡確定門齒與食管齒狀線的距離，沿導(dǎo)絲置入射頻導(dǎo)管，分別于齒狀線上、齒狀線、齒狀線下層面，通過左右旋轉(zhuǎn)、回拉等操作進(jìn)行射頻治療[6]。由于射頻治療取得了較好的療效，2013年美國(guó)胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié)會(huì)(SAGES)推薦其可用于治療具有典型燒心、反酸癥狀及PPI治療部分有效但需長(zhǎng)期服藥的GERD患者，不建議用于嚴(yán)重食管炎、食管裂孔疝>2 cm、長(zhǎng)節(jié)段Barrett食管、吞咽困難、膠原血管性疾病、凝血功能障礙等患者[7-8]。目前內(nèi)鏡下微量射頻治療GERD的主要適應(yīng)證基于患者的癥狀并排除其他疾病，而酸暴露時(shí)間、反流物性質(zhì)、食管下括約肌(LES)壓力、賁門間隙、是否有食管炎等客觀指標(biāo)對(duì)射頻治療效果的影響尚不清楚。

2 作用機(jī)制

目前認(rèn)為內(nèi)鏡下微量射頻治療的作用機(jī)制主要是對(duì)組織的損傷破壞和對(duì)神經(jīng)的消融損毀。最初研究的熱點(diǎn)主要集中于對(duì)組織的損傷，射頻產(chǎn)生的熱效應(yīng)可引起局部組織膠原沉積、纖維化、順應(yīng)性降低，食管下端管壁增厚，從而起到抗反流作用[9]。應(yīng)用豬或狗的動(dòng)物研究表明，射頻治療后局部肌肉組織中存在膠原沉積和纖維化，食管胃結(jié)合部組織增厚，LES壓力明顯升高，一過性LES松弛和酸反流均明顯減少，但局部組織中沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷的證據(jù)[10-11]。然而，單純應(yīng)用組織損傷、纖維化來解釋射頻治療的作用機(jī)制并不全面：(1)盡管多數(shù)臨床研究證實(shí)射頻治療可明顯改善GERD患者的癥狀和生活質(zhì)量，減少PPI的用量，但應(yīng)用一些客觀指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，多數(shù)研究卻表明射頻治療并不能有效提高LES壓力或減少酸暴露時(shí)間[1,3,12-14]；(2)盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明射頻治療可使局部組織增厚，但臨床研究卻發(fā)現(xiàn)射頻治療前后患者的食管下端管壁厚度并無明顯差異[15]；(3)盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明射頻治療可明顯提高LES壓力，但臨床研究中LES壓力的改變卻存在差異[1,3,4,12-14]；(4)臨床研究表明，射頻治療前后患者的食管胃結(jié)合部順應(yīng)性改變可以被食管平滑肌松弛劑逆轉(zhuǎn)，說明局部組織纖維化并不是其主要機(jī)制[12]。

射頻治療對(duì)神經(jīng)的損毀可能在GERD的治療中發(fā)揮了更重要的作用。神經(jīng)的破壞可能通過兩個(gè)方面發(fā)揮作用：(1)通過破壞食管下段的機(jī)械感受器或迷走神經(jīng)傳入纖維，降低食管黏膜的敏感度，從而改善患者癥狀；(2)通過破壞食管下段管壁內(nèi)的迷走神經(jīng)，阻斷感覺神經(jīng)的傳遞通路，從而減少一過性LES松弛[15]。

目前內(nèi)鏡下微量射頻治療GERD的機(jī)制尚未完全闡明，缺乏人體組織破壞或神經(jīng)損傷的直接證據(jù)，也缺乏與臨床癥狀改善相關(guān)的研究，有待進(jìn)一步探討。

3 臨床療效

2001年Richards等[16]首次應(yīng)用內(nèi)鏡下微量射頻治療20例GERD患者，隨訪3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)射頻治療可明顯改善GERD患者的生活質(zhì)量，減少藥物用量，減輕GERD癥狀，并且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。該研究證實(shí)了射頻治療GERD的可能性和安全性，其后的相關(guān)臨床研究越來越多。

3.1 隨機(jī)對(duì)照研究

迄今為止，共有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究探討了GERD患者經(jīng)內(nèi)鏡下微量射頻治療的療效及安全性。最早的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)表于2003年，納入了64對(duì)PPI治療有反應(yīng)但需長(zhǎng)期服藥的PPI依賴性GERD患者，對(duì)照組為假手術(shù)組(即在內(nèi)鏡下置入射頻導(dǎo)管但不進(jìn)行射頻治療)，隨訪12個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)射頻治療可明顯減輕患者的燒心癥狀，改善生活質(zhì)量，但兩組的PPI用量和酸暴露時(shí)間無明顯差異[1]。另兩項(xiàng)以假手術(shù)作為對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照研究也顯示，射頻治療可明顯改善GERD患者的癥狀和生活質(zhì)量，但酸暴露時(shí)間、LES壓力等客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果并不一致[4,12]。值得注意的是，Arts等[12]的研究還發(fā)現(xiàn)射頻治療可使胃食管結(jié)合部位的順應(yīng)性明顯降低，但應(yīng)用食管平滑肌松弛劑西地那非后，該部位的順應(yīng)性有所恢復(fù)，這也從側(cè)面反映了胃食管結(jié)合部順應(yīng)性的下降并不是由于局部組織纖維化而引起的。2008年Coron等[3]將射頻治療與PPI維持治療進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者可明顯減少有效控制癥狀所需的PPI用量，但兩組的酸暴露時(shí)間無明顯差異。

3.2 長(zhǎng)期療效研究

在早期有關(guān)GERD內(nèi)鏡下微量射頻治療的臨床研究中，隨訪時(shí)間多為6～12個(gè)月，隨著研究的廣泛開展，隨訪時(shí)間也逐漸延長(zhǎng)。2004年Torquati等[17]對(duì)36例經(jīng)內(nèi)鏡下微量射頻治療的GERD患者進(jìn)行了平均27個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)有83.3%的患者對(duì)治療表示滿意，超過50%的患者完全停用PPI。然而，Dundon等[18]對(duì)32例GERD患者隨訪了3年，有19例(59.4%)患者微量射頻治療失敗，需行外科手術(shù)治療。2007年Reymunde等[19]進(jìn)行了4年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)射頻治療仍可明顯減輕GERD患者的癥狀，改善生活質(zhì)量，有超過85%的患者PPI減量或完全停用。Noar等[20]的研究也得出了相似的結(jié)論。Dughera等[13]的研究發(fā)現(xiàn)射頻治療后2年和4年，患者的LES壓力與射頻治療前相比均無明顯差異。2014年的兩項(xiàng)研究將隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至8年和10年，結(jié)果顯示微量射頻治療仍可改善患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，減少藥物用量，但酸暴露時(shí)間和LES壓力無明顯改善[2，14]。

3.3 治療特殊類型GERD的研究

目前內(nèi)鏡下微量射頻治療研究中大多是針對(duì)PPI治療有效的GERD患者。2014年Liang等[21]對(duì)152例難治性GERD患者進(jìn)行微量射頻治療并隨訪5年，患者的食管內(nèi)癥狀和食管外癥狀均有明顯緩解。有研究報(bào)道將隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至10年，GERD患者的癥狀和生活質(zhì)量仍有明顯改善[2]。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析也發(fā)現(xiàn)，射頻治療可明顯減少難治性GERD患者的費(fèi)用支出[22]。2017年一項(xiàng)針對(duì)難治性GERD患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，隨訪時(shí)間僅為3個(gè)月，結(jié)果顯示微量射頻治療可提高患者的滿意度，減輕燒心、反流、胸痛等癥狀，但咳嗽癥狀無明顯緩解，后續(xù)的療效還有待繼續(xù)隨訪觀察[23]。由于難治性GERD的病因復(fù)雜，影響因素較多，內(nèi)鏡下微量射頻治療的療效還需進(jìn)一步研究。中國(guó)學(xué)者對(duì)微量射頻治療對(duì)GERD食管外癥狀的療效進(jìn)行了研究，初步認(rèn)為其可明顯改善GERD患者的食管外癥狀，如咳嗽、咳痰、喘息等，并且療效與胃底折疊術(shù)無明顯差異[24-25]。對(duì)于胃底折疊術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)的患者，微量射頻治療可改善癥狀，提高患者滿意度[26]。

3.4 薈萃分析

2012年的一篇有關(guān)內(nèi)鏡下微量射頻治療GERD的薈萃(Meta)分析納入了18項(xiàng)研究，包括隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究，認(rèn)為微量射頻治療可明顯減輕患者的燒心癥狀，改善生活質(zhì)量，酸暴露時(shí)間有所減少，但LES壓力無明顯改善[27]。然而，Lipka等[28]的Meta分析納入了4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果否定了微量射頻治療對(duì)GERD的療效。對(duì)此， SAGES也進(jìn)行了探討，認(rèn)為以食管下段pH恢復(fù)正常作為主要觀察指標(biāo)過于嚴(yán)格，大多數(shù)研究認(rèn)為射頻治療可使酸反流有所好轉(zhuǎn)，但不能使其正?；⒉荒軗?jù)此而否定射頻治療的臨床意義[29]。2017年Fass等[30]對(duì)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究重新進(jìn)行了Meta分析，共納入28項(xiàng)研究，觀察指標(biāo)包括PPI使用、GERD-相關(guān)生活質(zhì)量(GERD-HRQL)量表、燒心癥狀評(píng)分、食管炎、酸暴露時(shí)間以及LES壓力，結(jié)果顯示除LES壓力無明顯改變外，其余觀測(cè)指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)。

3.5 安全性研究

內(nèi)鏡下微量射頻治療總的并發(fā)癥發(fā)生率為0.93%，較常見的并發(fā)癥為黏膜輕度侵蝕(0.36%)和黏膜撕裂(0.28%)，其他較少見的并發(fā)癥包括胃輕癱(0.12%)、食管潰瘍出血(0.04%)、縱膈炎(0.04%)、胸腔積液(0.04%)、肺炎(0.04%)等[30]。目前未見死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。

4 總結(jié)與展望

總體而言，內(nèi)鏡下微量射頻治療可明顯減輕GERD患者的癥狀，改善生活質(zhì)量，減少藥物用量，對(duì)酸暴露時(shí)間、LES壓力等的作用仍存在爭(zhēng)議，對(duì)難治性GERD、食管外癥狀等可能具有一定的療效，總體安全性較高，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。未來的研究還需細(xì)化內(nèi)鏡下微量射頻治療的適用人群，尤其是獲取高質(zhì)量的中國(guó)人群的療效評(píng)估數(shù)據(jù)。此外，內(nèi)鏡下微量射頻治療的具體機(jī)制也有待進(jìn)一步研究，尤其是其神經(jīng)損毀機(jī)制及對(duì)內(nèi)臟高敏感的影響等。