戴小玲 費(fèi)曉燕 林 江

炎癥性腸病(IBD)是慢性非特異性消化道炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。目前認(rèn)為IBD的發(fā)病主要是腸道菌群和環(huán)境因素等作用于基因易感體，引起固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)失調(diào)的結(jié)果。免疫失調(diào)不僅可引起消化道病變，也可引起消化道以外器官的病變，即腸外表現(xiàn)。IBD的腸外表現(xiàn)發(fā)生率為6%～46%[1-2]，較常累及的器官包括關(guān)節(jié)(周圍性關(guān)節(jié)炎、骶髂炎、強(qiáng)直性脊柱炎)、皮膚(結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病)、眼睛(葡萄膜炎)、肝臟和膽道(原發(fā)性硬化性膽管炎、膽結(jié)石)。 腎臟也屬于IBD累及的腸外器官，近年來研究發(fā)現(xiàn)IBD合并腎臟病變并非少見，其中以腎結(jié)石、腎小球腎炎和腎淀粉樣變較為常見，而且IBD患者的腎功能不全患病率可達(dá)15.9%，其年發(fā)病率約為1.63/10萬，并可增加患者的死亡風(fēng)險[3-4]。本文就IBD引起腎臟病變的種類、發(fā)病機(jī)制、診治及預(yù)后的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腎結(jié)石

慢性炎性反應(yīng)是腎結(jié)石的危險因素，以消化道慢性非特異性炎性反應(yīng)為特征的IBD是否會增加腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險，目前尚未明確。巴西的一項(xiàng)前瞻性研究對168例IBD患者(93例CD，75例UC)進(jìn)行腎臟超聲檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石的總患病率是38.0%，CD和UC患者的腎結(jié)石患病率分別為38.7%和37.3%[5]。一項(xiàng)日本的研究對98例CD患者進(jìn)行腎臟超聲、CT、MRI或尿路造影等檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石的患病率為39.8%[6]。這兩項(xiàng)研究中IBD患者的腎結(jié)石患病率均明顯高于普通人群(5.2%)[7]。然而，瑞士的一項(xiàng)大樣本前瞻性研究對2 323例IBD患者進(jìn)行超聲、CT、MRI或尿路造影等檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD和UC患者的腎結(jié)石患病率分別僅為4.6%和3.0%[8]。一項(xiàng)韓國的回顧性研究也顯示CD患者的腎結(jié)石患病率僅為4.7%(18/387)[9]。這兩項(xiàng)研究顯示IBD患者的腎結(jié)石患病率并不高于普通人群。目前尚不清楚這些研究結(jié)果差異的原因，推測可能與不同IBD患者罹患腎結(jié)石的風(fēng)險不同有關(guān)。研究顯示某些IBD患者發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險較高，危險因素包括：(1)低尿pH值、高尿草酸鹽水平、低尿檸檬酸和低尿鎂水平。Ishii等[10]對98例CD患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在CD患者中尿pH≤6.0的患者占55.7%，尿pH≤6.0患者的腎結(jié)石患病率約為尿pH≥6.5患者的4倍。Kumar等[11]對IBD患者、非IBD的腎結(jié)石患者和健康人群的尿液進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，IBD患者(尤其是CD患者)和非IBD的腎結(jié)石患者的尿草酸鹽水平明顯升高，而尿鎂和尿檸檬酸水平降低，高草酸尿癥的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)和腸道炎性反應(yīng)有關(guān)。對腸道菌群的分析發(fā)現(xiàn)，IBD患者和非IBD的腎結(jié)石患者腸道中具有代謝草酸鹽作用的草酸桿菌的定植率明顯低于健康人群，分別為10.4%、29%和56%，腸道中草酸鹽分解減少，經(jīng)腸道吸收的草酸鹽相應(yīng)增多[11]。IBD患者的腸黏膜通透性因炎性反應(yīng)而增高，可促進(jìn)草酸鹽的吸收。此外，草酸鹽和脂肪酸在腸道內(nèi)的吸收呈競爭性。在腸黏膜發(fā)生炎性反應(yīng)時，腸黏膜對脂肪酸的吸收減弱，從而提高了對草酸鹽的吸收[12]。(2)腸道手術(shù)。一項(xiàng)對218例接受回腸儲袋肛管吻合術(shù)的UC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腎結(jié)石的患病率為37%，遠(yuǎn)高于一般人群的腎結(jié)石患病率[13]。日本的一項(xiàng)研究表明，接受過1次腸道手術(shù)的IBD患者發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險是未接受過腸道手術(shù)者的1.6倍，接受過2次以上腸道手術(shù)的患者發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險則增加了4.5倍[7]。Fagagnini等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)接受過結(jié)腸造瘺術(shù)的CD患者發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險顯著增加，但在UC患者中并無風(fēng)險增加的現(xiàn)象。(3)慢性腹瀉和腸瘺(或造瘺術(shù))。腹瀉、腸瘺或造瘺術(shù)均可導(dǎo)致堿性腸液、碳酸氫鹽、檸檬酸和鎂從腸道丟失。堿性腸液和碳酸氫鹽的丟失可導(dǎo)致尿液酸化，pH值降低。檸檬酸和鎂可以抑制腎結(jié)石的形成[14]，當(dāng)檸檬酸和鎂從腸道丟失后，機(jī)體抑制結(jié)石形成的作用減弱。

一項(xiàng)對775例IBD患者的回顧性研究顯示，IBD患者中腎功能不全的發(fā)病率為2%，而復(fù)發(fā)性腎結(jié)石是IBD患者發(fā)生腎功能不全的主要原因[3]。終末期腎病的發(fā)生與腸源性高草酸尿有關(guān)[15]，草酸鹽可通過改變細(xì)胞膜表面、細(xì)胞脂質(zhì)和基因片段的表達(dá)，破壞線粒體功能，生成活性氧等，對腎上皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性反應(yīng)[16]。然而目前臨床醫(yī)生和患者均未對IBD并發(fā)腎結(jié)石予以重視。加拿大的一項(xiàng)調(diào)查顯示，僅有12%的IBD患者知曉自己有發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險[17]。因此，加強(qiáng)醫(yī)生和患者對IBD發(fā)生腎結(jié)石的了解和診治意識，對預(yù)防IBD患者發(fā)生腎結(jié)石和腎功能不全具有重要意義。臨床醫(yī)生在治療中應(yīng)重視控制患者的腹瀉次數(shù)，尤其是減少造瘺術(shù)后患者的體液丟失；加強(qiáng)飲食宣教，控制患者攝入過多的脂肪和草酸鹽；采用堿化尿液等治療手段；對IBD患者定期進(jìn)行腎臟超聲或尿路影像學(xué)篩查，對檢出腎結(jié)石的患者進(jìn)行早期干預(yù)[2]。

2 腎小球腎炎

IBD合并的腎小球腎炎主要包括IgA腎病(IgAN)、IgM腎病(IgMN)、膜性腎小球腎炎、抗腎小球基底膜腎小球腎炎和微小病變腎小球腎炎等，其中IgAN較為常見[18]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，在IBD患者的腎臟活組織檢查中，IgAN的檢出率為24%，明顯高于增生性腎小球腎炎(7%)、微小病變腎小球腎炎(5%)、纖維樣腎小球病(3.6%)、膜性腎小球腎炎(2.4%)和自身免疫性腎小球腎炎(1.2%)，并且明顯高于非IBD患者中的IgAN檢出率(8%)[19]。在合并IgAN的CD患者中，除了在腎小球系膜區(qū)有IgA1顆粒沉積外，在患者的回腸組織中也可見IgA1、IgA2染色陽性的細(xì)胞呈彌漫性分布[20]。Hubert等[21]的研究發(fā)現(xiàn)IBD合并IgAN的患者在腸道癥狀得到控制后，不僅血尿和蛋白尿得到緩解，而且腎臟系膜增生和IgA沉積也較前改善。合并IgAN的CD患者接受腸切除術(shù)后，腎臟癥狀可得到長期臨床緩解[22]。上述研究提示IBD可增加患者發(fā)生IgAN的風(fēng)險，而且其病變與IBD的腸道病變密切相關(guān)。

IBD并發(fā)IgAN的病理機(jī)制尚不明確，可能是腸黏膜屏障減弱、抗原物質(zhì)暴露、腸道異常免疫反應(yīng)和IgA失調(diào)等共同作用的結(jié)果。IgAN的發(fā)病與某些膳食(如牛奶、蛋白等)和微生物抗原暴露于腎臟系膜有關(guān)[20]。尿乙二胺四乙酸(EDTA)排泄量是評估腸黏膜通透性的指標(biāo)。IgAN組的尿EDTA排泄量是健康對照組的1.4～1.8倍[23]。IBD患者的腸黏膜通透性常因腸道炎性反應(yīng)而增高，腸黏膜通透性增高會增加抗原物質(zhì)與免疫細(xì)胞的接觸，增加IgAN發(fā)病的風(fēng)險[24]。Kiryluk等[25]對20 612例東亞和歐洲的IgAN患者進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了與IBD相關(guān)的基因位點(diǎn)，其中HLA-DQ/DR、CARD9、HORMAD2參與維持腸黏膜屏障，DEFA、TNFSF13、VAV3、ITGAM-ITGAX與腸道病原體免疫應(yīng)答直接相關(guān)。該研究從基因?qū)用孢M(jìn)一步提示腸黏膜屏障減弱導(dǎo)致腸道免疫細(xì)胞暴露于腸道病原體，發(fā)生異常免疫反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)IgAN的可能性。聚合IgA蛋白(pIgA)是由具有分泌IgA 功能的漿細(xì)胞釋放的二聚體與其他同類IgA分子結(jié)合形成的。Light是由活化的T細(xì)胞表達(dá)的淋巴毒素β受體(LTβR)的配體，能刺激腸內(nèi)IgA過度生成，導(dǎo)致血清pIgA水平急劇升高。IBD患者腸道常有大量活化的淋巴細(xì)胞浸潤，可通過Light 激活LTβR產(chǎn)生過多的IgA。Wang等[26]的研究發(fā)現(xiàn)Light轉(zhuǎn)基因小鼠結(jié)腸炎模型體內(nèi)pIgA增多，沉積在腎小球系膜中，提示T細(xì)胞介導(dǎo)異常的腸道免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致IBD患者pIgA生成和清除失調(diào)而繼發(fā)IgAN。

IBD合并IgAN需腎臟活組織檢查確診，當(dāng)IBD患者出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿和血尿時應(yīng)考慮行腎臟活組織檢查以協(xié)助診斷。IBD合并IgAN的治療迄今為止尚無共識。有病例報告顯示CD合并IgAN患者經(jīng)潑尼松治療后，兩種疾病均得到緩解[20,27]。布地奈德是作用于局部腸道的激素，可有效緩解活動期IBD，研究提示其同樣能有效改善IgAN患者的腎功能和蛋白尿。有研究將150例IgAN患者隨機(jī)分為布地奈德低劑量組(8 mg/d)、布地奈德高劑量組(16 mg/d)和安慰劑組，治療9個月后發(fā)現(xiàn)接受布地奈德治療的患者(尤其是高劑量組)的尿蛋白水平較安慰劑組顯著降低[28]。另一項(xiàng)小樣本研究也顯示IgAN患者在接受布地奈德(8 mg/d)治療6個月后，與治療前相比，24 h尿白蛋白排泄量下降23%，血清肌酐水平下降6%，腎小球?yàn)V過率上升8%[29]。由此可見，布地奈德可有效地用于IBD合并IgAN的治療。

3 腎淀粉樣變性

淀粉樣變性是IBD罕見且嚴(yán)重的腸外并發(fā)癥，其在CD患者中的發(fā)生率為0.3%～10.9%，高于其在UC患者中的發(fā)生率(0～0.7%)[2]。淀粉樣變性通常確診于IBD診斷后的10～15年[30-31]，有時兩者可同時確診，但淀粉樣變性確診于IBD診斷之前較罕見。CD已成為淀粉樣變性的第4位主要病因[32]。一項(xiàng)納入了16 915例IBD患者的薈萃(Meta)分析顯示，淀粉樣變性多見于男性(男女比例為2.6︰1)；回結(jié)腸病變患者合并淀粉樣變性最多見，約占所有合并淀粉樣變性IBD患者的54.4%，其余依次為結(jié)腸病變(29%)、近端小腸病變(18.1%)和回腸病變(17.1%)；淀粉樣變性的發(fā)病還與IBD的疾病行為相關(guān)，有腎功能不全的患者占70%，有腸外表現(xiàn)的患者占52.3%，有瘺道形成的患者占34.8%，肛周病變和狹窄的患者分別占27.5%和27.3%[33]。腎淀粉樣變性約占IBD合并淀粉樣變性的90%，其常見的臨床表現(xiàn)是腎性蛋白尿和腎病綜合征，但有15.3%的患者在確診腎淀粉樣變性時無肌酐水平升高或蛋白尿等腎損傷表現(xiàn)[34]。約70%的IBD合并腎淀粉樣變性患者可進(jìn)展為腎功能不全。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在22例CD合并腎淀粉樣變性的患者中，有15例發(fā)展為終末期腎病，其中6例接受了腎移植術(shù)；1例患者由于持續(xù)的慢性炎性反應(yīng)，腎淀粉樣變性在腎移植術(shù)后14.5年復(fù)發(fā)[35]。

腎淀粉樣變性主要與血清淀粉樣蛋白A(SAA)沉積在腎臟有關(guān)。SAA是慢性炎性反應(yīng)或感染時的一種急性反應(yīng)蛋白，其蛋白結(jié)構(gòu)呈β折疊，剛果紅染色陽性。如SAA主要沉積在腎小球，患者主要表現(xiàn)為蛋白尿或腎病綜合征；如SAA主要沉積在腎間質(zhì)，患者蛋白尿不明顯，而以腎功能不全為主要表現(xiàn)[36]。SAA水平與患者的腎功能預(yù)后和死亡相關(guān)。一項(xiàng)對374例淀粉樣變性患者進(jìn)行為期2～447個月(中位時間為86個月)的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，SAA≥155 mg/L患者的病死率是SAA<4 mg/L患者的17.7倍，是SAA介于4～9 mg/L患者的4倍；在隨訪期間腎功能改善患者的SAA平均值為6 mg/L，而腎功能惡化患者的SAA平均值為28 mg/L；SAA<10 mg/L患者中有60%患者的淀粉樣沉積減少，淀粉樣沉積減少者的生存率明顯高于未減少者[32]。此外，SAA還與IBD的疾病活動和黏膜愈合相關(guān)。一項(xiàng)納入94例IBD患者的橫斷面研究顯示，達(dá)到黏膜愈合患者的SAA和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平顯著低于未達(dá)到黏膜愈合患者，SAA≥28 mg/L可作為預(yù)測黏膜愈合的臨界值，其預(yù)測黏膜愈合的敏感度和特異度均高于CRP(67.6%比55.8%，96%比69.2%)[37]。另一項(xiàng)對55例CD患者的研究顯示，SAA水平與CD內(nèi)鏡下評分和疾病活動指數(shù)呈正相關(guān)，SAA水平預(yù)測CD患者黏膜愈合的敏感度為68%，特異度為83%[38]。

IBD并發(fā)腎淀粉樣變性的治療重點(diǎn)在于控制基礎(chǔ)疾病的炎性反應(yīng)，減少SAA合成，降低血清SAA水平，清除沉積在腎臟中的SAA[2]。免疫抑制劑(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素)、糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、二甲基亞砜、要素飲食等都被用于治療IBD合并的腎淀粉樣變性[39]，但其療效未被肯定。Eprodisate可抑制淀粉樣蛋白的聚合、沉積，延緩腎小球?yàn)V過率的降低，但該藥對減少蛋白尿和延長生存期幾乎無效[40]。目前有應(yīng)用英夫利西單抗治療IBD合并腎淀粉樣變性獲得成功的個案報道[41-42]。在這些報道中，英夫利西單抗在抑制炎性反應(yīng)的同時，可快速減少蛋白尿，但血清肌酐水平未降低。盡管患者的腎功能未得到逆轉(zhuǎn)和恢復(fù)，但腎損害的進(jìn)展停滯了，其機(jī)制可能是英夫利西單抗通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的表達(dá)來減少SAA合成，抑制腎小球炎性反應(yīng)，降低腎小球?qū)Π椎鞍椎耐ㄍ感訹36]。其他藥物如托珠單抗(抗IL-6受體的單克隆抗體)、抗血清淀粉樣蛋白P抗體(可清除沉積在腎臟內(nèi)的淀粉樣蛋白)均顯示出治療淀粉樣變性的前景[43-44]。迄今為止尚無治療IBD相關(guān)淀粉樣變性的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，今后有待開展這方面的臨床研究來探索有效的治療藥物和方案。

4 結(jié)語

綜上所述，因IBD患者有并發(fā)腎臟病變的危險因素，與腎臟病變的發(fā)病機(jī)制相似，所以在其病程中可發(fā)生腎臟病變，對患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。因此，在診治IBD患者的過程中應(yīng)警惕腎臟病變的發(fā)生，做到早診斷、早治療，以減小其對預(yù)后的不良影響。對于IBD合并腎臟病變的治療，目前僅有個案報道或小樣本臨床研究，尚無療效確切的治療措施，有待進(jìn)一步的臨床探索和研究。