李瑩瑩綜述，王華、楊杰孚審校

淀粉樣變性是淀粉樣蛋白異常沉積引起的一組疾病。淀粉樣變累及心臟稱為心肌淀粉樣變，可引起心力衰竭、心律失常甚至猝死。過去人們普遍認為，心肌淀粉樣變較為罕見，且籠統(tǒng)認為是一種疾病，而未對該病進行分型。隨著近年來研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)不同分型的心肌淀粉樣變預(yù)后及治療差別很大。原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變（AL）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）相關(guān)淀粉樣變（ATTR）是臨床上最常累及心臟的淀粉樣變性類型。AL較為罕見，病情兇險，未經(jīng)治療預(yù)期生存率多不超過6個月。ATTR近年來研究較多，本文將重點闡述對TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的認識和診斷進展。

1 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)心肌淀粉樣變分型及流行病學(xué)

顧名思義，ATTR與TTR有關(guān)系。這種蛋白主要在肝合成，正常情況下為四聚體，當(dāng)四聚體結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變，會導(dǎo)致淀粉樣物質(zhì)沉積于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)[1]。心臟是主要受累器官。根據(jù)病因不同，分為家族性突變型TTR (TTRm)相關(guān)心肌淀粉樣變和老年性野生型TTR （TTRwt）相關(guān)心肌淀粉樣變。

TTRm相關(guān)心肌淀粉樣變的發(fā)病與基因突變相關(guān)。TTR基因位于染色體18q12.1，迄今已確認有80種致病突變[2]。這些突變具有地域或種族聚集傾向，呈常染色體顯性遺傳模式。TTRm相關(guān)心肌淀粉樣變由于突變基因不同，發(fā)病年齡、臨床病程和預(yù)后差異很大。引起TTRm相關(guān)心肌淀粉樣變最常見的基因突變有Val122Ile、Ile68Leu和Thr60Ala。Val122lle相對多見，幾乎只見于美國非裔，該基因突變在美國非裔中的檢出率約為3%～4%[3]。Ile68Leu基因突變目前僅在意大利人群中有報道[4]，這種基因突變導(dǎo)致的心肌淀粉樣變發(fā)病年齡早，病情進展迅速。Thr60Ala基因突變也是TTRm相關(guān)心肌淀粉樣變的另一常見原因，在愛爾蘭西北部人群中發(fā)病率為1%[5]。THAOS注冊研究是迄今最大的全球多中心縱向觀察性研究，比較了在不同地域和種族中TTR在基因突變和疾病進程上的差異。該研究發(fā)現(xiàn)，在美國最常見的基因突變?yōu)閂al122Ile和Thr60Ala[6]。

TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變過去又稱為老年性心肌淀粉樣變。與增齡相關(guān)，目前發(fā)病機制不明，可能與轉(zhuǎn)錄后生物調(diào)控異常有關(guān)。過去對這個疾病認識較少，常常漏診和誤診。隨著近年研究的深入，發(fā)現(xiàn)TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變在老年人中并不少見，很可能是最常見的心肌淀粉樣變類型。射血分數(shù)保留的心力衰竭、低流速主動脈瓣狹窄和心房顫動患者中TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變的發(fā)病率更高[7,8]。1965年，Pomerance等[9]估計80歲以上老年人心臟淀粉樣變性患病率為10%，90歲以上者為50%。尸檢發(fā)現(xiàn)，80歲以上人群中有25%心肌有淀粉樣蛋白沉積，通過免疫組化染色確定為TTR相關(guān)心肌淀粉樣變[10]。左心室射血分數(shù)保留的75歲以上心力衰竭患者尸檢資料顯示，32%患者的心肌中有淀粉樣物質(zhì)沉積，僅有21%的患者生前做出了診斷[11]。近些年無創(chuàng)診斷技術(shù)發(fā)展迅速，過去用于骨顯像的一些核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)可以用于ATTR診斷。有學(xué)者對射血分數(shù)保留的心力衰竭住院患者進行99Tcm-雙磷酸鹽（99Tcm-DPD）心肌核素掃描，發(fā)現(xiàn)13%的患者有TTR相關(guān)心肌淀粉樣變[12]。THAOS研究發(fā)現(xiàn)，在美國，TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變占TTR相關(guān)心肌淀粉樣變病例的48%，其次是Val122Ile突變，占23%[13]。與TTRm相關(guān)心肌淀粉樣變相比， TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變可能更好發(fā)于60歲以上的老年男性，且發(fā)病有明顯的性別差異。但Grogan 等[14]回顧分析了2013年梅奧診所診斷為TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變的患者，其中生前確診360例，54例通過尸檢診斷。盡管生前確診的平均年齡為75.5歲，但其實年齡跨度較大，最年輕的1例僅47歲,另外，生前確診TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變的患者中，僅有9%為女性，但通過尸檢才確診的患者中，31%為女性。

2 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)心肌淀粉樣變的自然病程

早期的研究顯示，TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變多在50歲以后發(fā)病，中位生存期約為5年[15-17]。但最近的報道則認為生存期更短[13,18-20]，初次病情評估后的中位生存期為≈3.5年[14]。出現(xiàn)這種差異，可能與難以定義疾病何時開始有關(guān)。約有50%的TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變患者的初始表現(xiàn)為雙側(cè)腕管綜合征[21]，比心臟改變早出現(xiàn)5～7年。另外，其他表現(xiàn)包括房性心律失常和活動耐量逐漸下降，很難明確地歸因于淀粉樣變性。一項多中心前瞻性隊列研究TRACS（ATTR隊列研究）發(fā)現(xiàn)TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的死亡率高達29%，且TTRm（Val122Ile）相關(guān)心肌淀粉樣變與TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變差異顯著，死亡率分別為79%和22%[19]。該研究的樣本量較小。其他研究尚未證實這種差異。THAOS注冊研究[13]發(fā)現(xiàn)，死亡率與心功能情況獨立相關(guān)，與基因突變類型并不相關(guān)。一項英國的研究認為[20]，基線時肌鈣蛋白T升高、植入起搏器及心功能IV級與不良預(yù)后相關(guān)。臨床上，隨著病情進展，患者會出現(xiàn)血壓下降。每6個月，平均6分鐘步行距離下降25.8 m，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）增加1 816 pg/ml，左心室射血分數(shù)下降3.2%[19]。部分患者會出現(xiàn)惡病質(zhì)，可能與右心衰竭、肝淤血以及腸道菌群紊亂等因素有關(guān)。

3 無創(chuàng)診斷方法

3.1 心電圖

心肌淀粉樣變經(jīng)典的心電圖改變?yōu)镼RS低電壓（肢體導(dǎo)聯(lián)QRS電壓≤0.5 mV，胸前導(dǎo)聯(lián)QRS電壓≤1.0 mV），且與左心室肥厚程度不成比例[22]。但QRS低電壓的敏感度很低。累及心肌的AL中約有60%的心電圖有QRS低電壓的表現(xiàn)，但TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變中只有20%[23,24]。與單純QRS低電壓相比，QRS電壓/左心室室壁厚度比值的敏感性更高[25]。因此，如果沒有QRS低電壓，并不能排除心肌淀粉樣變。TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變中有15%的患者心電圖可呈現(xiàn)左心室肥厚改變[26]。左束支阻滯可見于30%以上TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變。國內(nèi)研究顯示86.7%心肌淀粉樣變患者心電圖有假性心肌梗死改變[27]，如胸導(dǎo)R波遞增不良、病理性Q波等，臨床上容易誤診為冠心病。另外，很大一部分患者心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)受累，常常表現(xiàn)為房室阻滯。

3.2 實驗室檢查

目前并不能通過檢測TTR寡聚體來診斷TTR相關(guān)淀粉樣變。血清游離輕鏈（sFLC）測定并不是AL特有的。65歲以上的老年人5%以上會檢測到sFLC，可能會導(dǎo)致TTR相關(guān)心肌淀粉樣變誤診為累及心肌的AL。心臟標(biāo)志物可用于TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變和TTRm相關(guān)心肌淀粉樣變的危險分層。雖然NT-proBNP升高和肌鈣蛋白持續(xù)低水平升高是心臟淀粉樣變性的所有亞型的特征，但TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變常常低于累及心肌的AL。NT-proBNP ＜1 420 pmol/L的70歲以上的心肌淀粉樣變的患者，TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的可能性更大[20]。如果臨床除外缺血因素，肌鈣蛋白持續(xù)低水平升高應(yīng)警惕心臟淀粉樣變的可能。一項研究發(fā)現(xiàn)[14]，肌鈣蛋白 T ＞0.05 ng/ml和 NT-proBNP ＞3 000 pg/ml時，紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級TTR相關(guān)心肌淀粉樣變患者， 4年總體生存率分別為57%、42%和18%。

3.3 超聲心動圖

超聲心動圖的顯著表現(xiàn)是舒張功能障礙，并逐漸進展為限制性改變。有研究認為，舒張功能障礙的嚴(yán)重程度與心臟淀粉樣蛋白沉積的多少呈正比[28]。過去認為心肌的顆粒狀改變是心肌淀粉樣改變的特異性表現(xiàn)，其實這與數(shù)據(jù)采集參數(shù)有關(guān)，因此并不十分準(zhǔn)確。其他改變包括左心室和右心室壁增厚、左心室容積減小及少量心包積液等。如果患者沒有高血壓、主動脈瓣狹窄的病史，超聲心動圖提示心肌肥厚時，需警惕心肌淀粉樣變。疾病早期射血分數(shù)正常，晚期可以出現(xiàn)射血分數(shù)下降。盡管早期射血分數(shù)正常，但縱軸方向收縮力下降。隨著超聲新技術(shù)的開展，二維斑點追蹤技術(shù)測定心肌應(yīng)變可反映各方向左心室心肌收縮能力。心肌淀粉樣變患者心肌縱向應(yīng)變和徑向應(yīng)變均下降，有助于鑒別其他原因?qū)е碌男募》屎??？傮w來說，超聲心動圖并不能區(qū)分累及心肌的AL與TTR相關(guān)心肌淀粉樣變，但有研究認為[15,20,29]，AL限制性舒張功能障礙更顯著，TTR相關(guān)心肌淀粉樣變則心肌肥厚更顯著。

3.4 心臟磁共振成像（CMR）

CMR逐漸成為評估心臟功能和結(jié)構(gòu)的無創(chuàng)參考標(biāo)準(zhǔn)，能夠全面判斷心腔大小、房室壁厚度、室壁運動以及心功能狀態(tài)。CMR對心臟結(jié)構(gòu)的評估與超聲心動圖類似，表現(xiàn)為左心室壁彌漫性增厚，雙房增大，限制性舒張期充盈受限，部分伴有心包及胸腔積液。但CMR比超聲心動圖重復(fù)性好，且能夠直接評估心肌組織特征。延遲釓顯像（LGE）及 T1 定量成像是診斷淀粉樣變性常用方法。心肌淀粉樣變時，由于淀粉樣物質(zhì)的沉積導(dǎo)致心肌細胞外間質(zhì)增加，當(dāng)釓對比劑經(jīng)過時，對比劑滲透速率降低，出現(xiàn)延遲釓顯像。研究已經(jīng)顯示心肌淀粉樣變時，CMR上LGE區(qū)域與病理上心肌間質(zhì)改變區(qū)域一致[30]。目前發(fā)現(xiàn)，CMR上可見心內(nèi)膜下、心肌內(nèi)、透壁LGE，通常為非冠脈分布區(qū)。彌漫性心內(nèi)膜下LGE在AL中更多見；TTR相關(guān)心肌淀粉樣變中則透壁LGE更多見[31]。有研究者認為，LGE與臨床預(yù)后分層有關(guān)[31]。值得注意的是，CMR上LGE表現(xiàn)有助于鑒別其他類型浸潤性心肌病和心肌炎。T1定量成像是近年來發(fā)展起來的一種新技術(shù)，能夠直接定量心肌組織的T1值，可以無創(chuàng)評估心肌組織。對比劑注射前、后，測量心肌的T1弛豫時間在診斷心臟間質(zhì)擴張方面有重要價值，可評估心肌淀粉樣變負荷。無對比劑的T1定量成像技術(shù)還可以用于左心室肥厚的病因?qū)W鑒別。Fontana等[32]發(fā)現(xiàn)，TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的T1值明顯高于肥厚性心肌病和正常對照組，但不如AL高。健康人、肥厚型心肌病、AL及ATTR的典型CMR表現(xiàn)見圖1。盡管CMR并不能鑒別AL和TTR相關(guān)心肌淀粉樣變，但可以作為篩查方法，再通過其他方法，例如活檢，來進一步確診。

圖1 健康人、肥厚型心肌病、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變及轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)淀粉樣變的典型心臟磁共振成像示例

3.5 放射性核素顯像

99Tcm標(biāo)記的磷酸鹽衍生物本來用于骨掃描，但卻發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死后的恢復(fù)區(qū)域出現(xiàn)聚集現(xiàn)象，后來在TTR相關(guān)心肌淀粉樣變患者中也發(fā)現(xiàn)了99Tcm磷酸鹽的聚集[33]。目前99Tcm-DPD和99Tcm焦磷酸鹽（99Tcm-PYP）顯像研究得最多。兩種顯影劑均可以在心肌TTR沉積部位聚集顯影。99Tcm-PYP顯像診斷TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的敏感度和特異度分別為97%和100%[34]。有學(xué)者認為99Tcm-DPD和99Tcm-PYP的敏感度和特異度相近[35]。研究發(fā)現(xiàn)99Tcm磷酸鹽在TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的心肌中聚集顯影，但在AL的心肌并不聚集或少量聚集，可以作為TTR相關(guān)心肌淀粉樣變與累及心肌的AL的鑒別方法。Bokhari等[36]發(fā)現(xiàn)，99Tcm-PYP心肌攝取值≥2（注：心肌未攝取為0；心肌攝取低于骨組織為1；心肌攝取等于骨組織為2；心肌攝取高于骨組織為3），并且心臟攝取/對側(cè)胸部組織攝取比值（H/CL）≥1.5，可用于鑒別TTR相關(guān)心肌淀粉樣變與累及心肌的AL，其敏感度與特異度接近100%。另外，核素顯像可作為評價預(yù)后的指標(biāo)之一。Bokhari等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，99Tcm-DPD可以在疾病早期階段檢測到異常濃聚，且早于超聲心動圖的表現(xiàn)。99Tcm-DPD心肌攝取與全身攝取程度比值，與TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的不良預(yù)后相關(guān)。同樣，99Tcm-DPD心肌攝取程度與反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度的室壁厚度及左心室質(zhì)量呈正相關(guān)[37]。核素顯像在心肌淀粉樣變的診斷中的作用日益重要。對于無法或不愿行心肌活檢的患者，核素顯像對TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的診斷具有重要意義。

4 心內(nèi)膜活檢和其他部位活檢

心臟淀粉樣變性診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織活檢。典型病理改變?yōu)閯偣t染色陽性，且在偏光顯微鏡下產(chǎn)生蘋果綠色雙折射現(xiàn)象。檢測到淀粉樣物質(zhì)后，下一步是使用免疫組化染色與蛋白質(zhì)譜分析確定淀粉樣變各亞型。心內(nèi)膜活檢的相對風(fēng)險較高。心外組織活檢（腹部脂肪墊、牙齦、皮膚、唾液腺或胃腸道）的診斷準(zhǔn)確性則取決于淀粉樣變性的類型和檢查的組織。 一般來說，AL的心外活檢的陽性率高；TTR相關(guān)心肌淀粉樣變陽性率低。累及心肌的AL腹部脂肪墊活檢的陽性率＞ 70%，與全身淀粉樣蛋白沉積負荷密切相關(guān)。皮膚活檢可以在床旁安全進行。有研究報道[38]，11例TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變的患者，8例患者腹壁皮膚活檢陽性（敏感度73%）。Fine等[39]回顧性分析了186例TTRm相關(guān)心肌淀粉樣變和100例TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變，通過心外組織活檢確診的有210例。其中TTRm相關(guān)心肌淀粉樣變心外組織活檢敏感度為94%，但TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變僅為35%。67%的TTRm相關(guān)心肌淀粉樣變患者皮下脂肪陽性而TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變中僅有14%陽性。TTRm相關(guān)心肌淀粉樣變和TTRwt相關(guān)心肌淀粉樣變的骨髓活檢陽性率分別為41%和30%。因此心外組織活檢陰性并不能排除診斷，特別是對TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的診斷，多數(shù)患者需要心內(nèi)膜活檢。

過去對TTR相關(guān)心肌淀粉樣變認識較少，臨床漏診較多。治療TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的新型藥物正在臨床試驗中，初步結(jié)果已經(jīng)顯示其有效性，早期診斷將對治療產(chǎn)生重要意義。無創(chuàng)檢查手段的發(fā)展，為疾病的早期診斷提供了可能。不同分型的心肌淀粉樣變的治療和預(yù)后差別很大，需要引起臨床醫(yī)生的重視。