姜琳，宋瑩，許晶晶，唐曉芳，王歡歡，蔣萍，高立建，宋雷，高展，陳玨，高潤(rùn)霖，喬樹賓，楊躍進(jìn)，徐波，袁晉青

方法：2013-01至2013-12連續(xù)入選10 724例在阜外醫(yī)院行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的冠心病患者。貧血定義為介入術(shù)前血紅蛋白男性＜130 g/L，女性＜120 g/L。最終納入965例貧血患者，201例納入BP-DES組，764例納入DP-DES組；同時(shí)還對(duì)兩組患者各201例進(jìn)行了傾向性評(píng)分匹配分析。安全性終點(diǎn)為術(shù)后2年心原性死亡、心肌梗死和支架內(nèi)血栓的復(fù)合終點(diǎn)構(gòu)成的主要心血管不良事件（MACE）；有效性終點(diǎn)為靶病變重建和靶血管重建。

結(jié)果：（1）BP-DES組術(shù)后2年MACE（5.0% vs 2.0%，P=0.02）、靶血管重建（6.5% vs 3.0%，P=0.02）和靶病變重建（6.0% vs 1.8%，P＜0.01）的發(fā)生率均高于DP-DES組。（2）傾向性評(píng)分匹配后兩組間MACE的發(fā)生率不再有顯著差異（P=0.30）；BP-DES組靶病變重建的發(fā)生率仍高于DP-DES組（P=0.04），靶血管重建的發(fā)生率有高于DP-DES組的趨勢(shì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義處于臨界水平（P=0.05）。（3）多因素Cox回歸分析顯示，置入BP-DES是靶病變重建的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.81，95%CI：1.24～6.38，P=0.01），但不是靶血管重建（P=0.12）或 MACE（P=0.13）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

結(jié)論：在冠心病合并貧血的患者中，BP-DES與第二代DP-DES的安全性無(wú)顯著差異，但BP-DES的靶病變重建風(fēng)險(xiǎn)更高。

冠心病患者合并貧血并不少見，發(fā)生率約10%～30%，而這部分患者在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后預(yù)后較無(wú)貧血者差[1，2]。目前行PCI臨床常用的新一代藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）分為第二代永久涂層藥物洗脫支架（durable polymer coating DES，DP-DES）和涂層可降解藥物洗脫支架（biodegradable polymer coating DES，BPDES）。既往研究顯示，DP-DES可能引發(fā)極晚期支架內(nèi)血栓和新生粥樣硬化，其發(fā)生機(jī)制主要與不可降解的聚合物涂層引起內(nèi)皮延遲愈合有關(guān)[3]，就此BP-DES應(yīng)運(yùn)而生。但有關(guān)BP-DES與第二代DPDES的優(yōu)劣，研究結(jié)論并不一致[4-6]，更缺乏大規(guī)模中國(guó)冠心病合并貧血患者的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。本研究旨在通過分析本院接受PCI的冠心病患者2年隨訪結(jié)果，來(lái)探討兩種類型支架對(duì)合并貧血患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本研究于2013-01至2013-12納入10 724例在阜外醫(yī)院行PCI的冠心病患者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，將術(shù)前男性血紅蛋白＜130 g/L，女性血紅蛋白＜120 g/L定義為貧血。排除血紅蛋白缺失、介入未成功、單純經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）、置入裸支架或第一代藥物洗脫支架、混合支架置入或其他類型支架的患者后，本研究共納入965例置入單一類型新一代DES且完成2年隨訪的貧血患者。研究已通過阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，受試者在術(shù)前均簽署知情同意書。

分組方法：965例受試者中，根據(jù)置入DES的聚合物涂層是否可降解，201例納入BP-DES組，764例納入DP-DES組。同時(shí)采用最鄰近匹配法，還對(duì)兩組患者各201例進(jìn)行了傾向性評(píng)分匹配分析。其中BP-DES包括Excel（吉威醫(yī)療制品有限公司，威海）、BuMA（賽諾醫(yī)療科學(xué)技術(shù)有限公司，天津）、NOYA [萬(wàn)瑞飛鴻（北京）醫(yī)療器材有限公司，北京]、Tivoli（北京易生科技有限公司，北京）；第二代DP-DES包括Endeavor和Endeavor Resolute（ 美敦力，明尼阿波利斯市，美國(guó)）、Xience V和Xience Prime（雅培，圣克拉拉，美國(guó)）、Promus Element（波士頓科學(xué)，納蒂克，美國(guó)）、Firebird2（微創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司，上海）。

預(yù)后分析：主要評(píng)價(jià)術(shù)后2年的不良事件。安全性終點(diǎn)為心原性死亡、心肌梗死和支架內(nèi)血栓的復(fù)合終點(diǎn)構(gòu)成的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）。有效性終點(diǎn)包括靶病變重建和靶血管重建。心原性死亡定義為無(wú)明確非心原性原因?qū)е碌乃劳?。靶血管重建定義為置入原支架的血管再次血運(yùn)重建；靶病變重建定義為置入原支架的部位再次血運(yùn)重建。按照學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（ARC）的定義，將支架內(nèi)血栓形成分為肯定的、可能的和不能排除的支架內(nèi)血栓形成[7]。隨訪包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，分別在住院期間，PCI術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、1年和2年進(jìn)行隨訪。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用R軟件對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配。應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析評(píng)價(jià)匹配前后兩組間術(shù)后2年不良事件的發(fā)生率，采用Log-rank檢驗(yàn)。采用多因素Cox回歸分析兩種類型支架與PCI術(shù)后不良事件的相關(guān)性。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基線資料比較（表1）：BP-DES組應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的比率、總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平高于DP-DES組（P均＜0.05），其余基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的左主干病變、三支病變、B2/C病變、靶病變個(gè)數(shù)、支架總數(shù)、支架直徑、SYNTAX評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。傾向性評(píng)分匹配后，兩組間基線資料差異均不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

術(shù)后兩年隨訪結(jié)果（表2）：傾向性評(píng)分匹配前，BP-DES組MACE、靶血管重建和靶病變重建的發(fā)生率均高于DP-DES組（P均＜0.05）。傾向性評(píng)分匹配后，BP-DES組和DP-DES組MACE發(fā)生率差異不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.30）；但BP-DES組靶病變重建發(fā)生率仍高于DP-DES組（P=0.04），靶血管重建發(fā)生率有高于DP-DES組的趨勢(shì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義處于臨界水平（P=0.05）。

表1 兩組冠心病患者傾向性評(píng)分匹配前后基線特征比較[例（%）]

表2 兩組患者傾向性評(píng)分匹配前后術(shù)后2年發(fā)生的不良事件比較[例（%）]

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果（圖1）：傾向性評(píng)分匹配前后，BP-DES組和DP-DES組MACE、靶血管重建、靶病變重建發(fā)生率與術(shù)后2年隨訪結(jié)果趨勢(shì)相似。

圖1 BP-DES組和DP-DES組傾向性匹配前后術(shù)后2年主要心血管不良事件、靶血管重建、靶病變重建發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線分析結(jié)果

多因素Cox回歸分析：納入?yún)f(xié)變量年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、高脂血癥病史、目前吸煙者、陳舊性心肌梗死病史、總膽固醇、術(shù)前血紅蛋白（≥100 g/L或＜100 g/L）、冠狀動(dòng)脈三支病變、左主干病變、B2/C病變，術(shù)前SYNTAX積分、是否使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、支架類型等進(jìn)行分析后，結(jié)果顯示，與置入第二代DP-DES相比，置入BP-DES是PCI術(shù)后2年靶病變重建的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.81，95%CI：1.24～6.38，P=0.01），但不是靶血管重建（HR=1.77，95% CI：0.86～3.68，P=0.12）或MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.92，95%CI：0.83～4.43，P=0.13）。MACE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡（P=0.003）、糖尿病病史（P=0.01）、冠狀動(dòng)脈三支病變（P=0.02）、目前吸煙（P=0.02）。靶血管重建的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括高脂血癥病史（P=0.02）、目前吸煙（P=0.01）。

3 討論

貧血在冠心病患者中較為多見，貧血通過直接或間接機(jī)制多方面影響心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，包括增加心排出量、攜氧能力降低、伴發(fā)全身炎癥、凝血系統(tǒng)活性增加以及與其他臨床合并癥并存，增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)等。既往研究表明，合并貧血的冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后較無(wú)貧血者更差[1]，但本研究中貧血患者事件發(fā)生率整體較低?？赡艿脑蚴潜狙芯恐谢颊哓氀潭容^輕，術(shù)前血紅蛋白低于110 g/L的患者僅占整體貧血患者的15.8%（152/965），而既往多數(shù)研究認(rèn)為中重度貧血對(duì)患者預(yù)后有不良影響，而輕度貧血對(duì)預(yù)后影響較小[8]。

新一代DES中，BP-DES的聚合物涂層在數(shù)月內(nèi)完全降解，降低血管內(nèi)皮延遲愈合引發(fā)的炎癥反應(yīng)，減少晚期支架內(nèi)血栓的發(fā)生率；而第二代DP-DES則通過改進(jìn)永久聚合物涂層的生物相容性、攜帶藥物的種類和金屬平臺(tái)的材質(zhì)與厚度，從而獲得更好的安全性和有效性。薈萃分析證實(shí)，與第一代DP-DES相比，置入BP-DES后4年的支架內(nèi)血栓和心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均更低[6]；但與第二代DP-DES相比的研究結(jié)論仍存爭(zhēng)議。Palmerini等[4]進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與鈷鉻合金的依維莫司藥物洗脫支架相比，BP-DES 1年支架內(nèi)血栓的發(fā)生率更高。Bangalore等[5]進(jìn)行的薈萃分析顯示，BP-DES與第二代DP-DES相比，術(shù)后1年的心原性死亡、心肌梗死和靶血管重建風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異；但支架內(nèi)血栓發(fā)生率均更高。其可能的原因：（1）聚合物涂層降解過程中引發(fā)的炎癥反應(yīng)可能更重[9]，這些炎癥過程可能使BP-DES的獲益減少；（2）BP-DES的聚合物涂層完全降解后相當(dāng)于裸金屬支架，而第二代DP-DES聚合物涂層厚度更薄且更均一平整，生物相容性已大大改進(jìn)，有研究發(fā)現(xiàn)，第二代DP-DES的安全性甚至優(yōu)于裸支架，晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率更低[10]。

近年來(lái)，BP-DES也在不斷革新，包括改進(jìn)支架平臺(tái)、降低支架厚度、減少藥物劑量、改進(jìn)藥物洗脫和聚合物涂層降解動(dòng)力學(xué)等。我國(guó)關(guān)于新一代BP-DES的多項(xiàng)多中心研究證實(shí)，其安全性和有效性優(yōu)于較早期的BP-DES，且不劣于第二代DPDES。PANDA Ⅲ研究[11]中，BuMA支架與EXCEL支架相比，藥物洗脫時(shí)間和聚合物涂層完全降解的時(shí)間均更短，其術(shù)后1年的靶病變失敗不劣于EXCEL支架，而支架血栓的發(fā)生率更低。I-LOVE-IT 2研究[12]這項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)新型BP-DES（Tivoli）的有效性不劣于第二代DP-DES，兩類支架發(fā)生支架血栓的比率均較低。本研究顯示，對(duì)于貧血冠心病患者，傾向性評(píng)分匹配前，BP-DES組安全性和有效性終點(diǎn)事件的發(fā)生率均高于DPDES組，原因可能與BP-DES組中的患者年齡更大、血脂更高、病變較為復(fù)雜等因素有關(guān)。傾向性評(píng)分匹配平衡了兩組間有差異的基線變量后，BP-DES和第二代DP-DES術(shù)后2年安全性不再有顯著差異，包括支架內(nèi)血栓發(fā)生率也無(wú)差異，但BP-DES靶病變重建率高于第二代DP-DES，這一結(jié)果與既往研究不一致。其可能的原因：（1）本研究中包括了多種BP-DES，其中以EXCEL支架為主（73.6%），而新型BP-DES如Tivoli、BuMA、EXCEL2所占比例均較低；（2）研究人群不同；（3）較早期BP-DES的多聚物涂層的生物相容性較差及支架絲較厚等。

本研究的局限性：本研究是一項(xiàng)觀察性研究，而非隨機(jī)對(duì)照研究，可能有混雜因素對(duì)結(jié)果造成影響。此外，總體受試者低危，部分事件發(fā)生率較低，樣本量偏小，可能存在檢驗(yàn)效能不足的問題，未來(lái)仍需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。