周穎，王勇，袁建松，喬樹賓

方法：入選2016-01至2016-12就診于中日友好醫(yī)院心內科的280例擬行急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的STEMI患者，PCI前（入院即刻）檢測血清生化指標及血清Apelin水平，根據(jù)入院冠狀動脈造影罪犯血管心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分為兩組：自然再通組（TIMI血流2～3級，n=57）和非自然再通組（TIMI血流0～1級，n=223）。應用多變量Logistic回歸分析明確自然再通的獨立預測因素。

結果：自然再通組血清Apelin水平明顯高于非自然再通組[（0.82±0.34）ng/ml vs（0.35±0.22）ng/ml，P=0.04]。多變量Logistic回歸分析顯示，血清Apelin水平是自然再通的獨立預測因素（OR= 2.18, 95% CI :1.10～4.33，P=0.01）。受試者工作特征曲線顯示，以0.75 ng/ml為臨界值預測自然再通的預測價值敏感度為77%，特異度為81%。

結論：血清Apelin水平升高是STEMI患者梗死相關血管自然再通的獨立預測因子，測定血清Apelin水平對STEMI患者自然再通有較高的預測價值。

對于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者而言，盡快開通梗死相關動脈，使缺血心肌得到快速而有效的再灌注是減少梗死面積，改善預后的最有效途徑[1]。7%～27%的STEMI患者可出現(xiàn)梗死相關動脈的自然再通（SR）[2]。研究發(fā)現(xiàn)，自然再通與心肌功能的改善、死亡率的降低、更好的臨床預后及主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率的降低密切相關[3]。在STEMI患者中，梗死相關動脈在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）前發(fā)生自然再通相當于部分或完全血運重建，與非自然再通的患者相比有更低的死亡率和MACE發(fā)生率。Apelin是牛胃分泌物中提取出的血管緊張素I型受體相關蛋白（APJ）的內源性配體，與APJ構成Apelin/APJ系統(tǒng)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，Apelin與冠狀動脈粥樣硬化的病程進展呈負相關[5]，發(fā)生自然再通的STEMI患者的血清Apelin水平與非自然再通患者相比可能會有所不同。本研究旨在探討擬行PCI的STEMI患者血清Apelin水平與自然再通的相關性，以及Apelin在預測STEMI患者發(fā)生自然再通方面的價值。

1 資料與方法

研究對象：入選2016-01至2016-12就診于中日友好醫(yī)院心內科的280例擬行PCI術的STEMI患者。根據(jù)入院冠狀動脈造影罪犯血管心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分為兩組：自然再通組（TIMI血流2～3級，n=57）和非自然再通組（TIMI血流0～1級，n=223）。STEMI被定義為：持續(xù)缺血性胸痛＞30 min，心電圖提示胸前導聯(lián)2個或2個以上相鄰導聯(lián)ST段抬高＞0.2 mV。所有入選患者均通過冠狀動脈造影明確診斷。排除就診時間＞發(fā)病12 h，近期感染、嚴重肝腎功能不全以及腫瘤患者。記錄入選患者的病史及心血管危險因素（如糖尿病、原發(fā)性高血壓、高脂血癥、既往心肌梗死病史、卒中史、慢性腎功能不全史、吸煙史以及心血管病家族史），生命體征及實驗室檢查數(shù)據(jù)。所有的患者都接受標準的冠心病二級預防治療：阿司匹林、氯比格雷、β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和他汀類藥物。

血清Apelin及生化指標檢測：所有入選患者PCI前（入院即刻），在使用任何藥物之前，抽取外周靜脈血檢測血清生化指標、Apelin、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）及同型半胱氨酸。PCI后（入院后24小時）復查血清Apelin及NT-proBNP水平。使用酶聯(lián)免疫分析方法檢測血清Apelin水平（Phoenix Pharmaceuticals，Burlingame，CA，USA，產品編號：FEK-057-15）。該酶聯(lián)免疫分析試劑盒與 Apelin-12、Apelin-13和Apelin-36有交 叉免疫反應（CV 3.8%；最低檢測值20 pg/ml）。NT-proBNP水平采用化學發(fā)光法檢測（CV2%；最低檢測值5 pg/ml）。血清同型半胱氨酸、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖、尿酸、血肌酐水平均采用自動化學檢測儀（Abbott Aeroset，Minnesota）測定。心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶 （CKMB）均使用Elecsys 2010/cobase 411檢測儀（Roche Diagnostics，Basel，Switzerland）分別采用第四代法和電化學發(fā)光免疫分析法進行檢測。

冠狀動脈造影術：STEMI患者在入院后立即行冠狀動脈造影術，由兩位有經驗的介入心臟病學醫(yī)生行定量冠狀動脈造影術。入選患者的冠狀動脈造影結果由定量冠狀動脈造影評分系統(tǒng)進行定量，得出Genesi評分，并根據(jù)造影結果明確TIMI血流。對入選患者進行冠狀動脈Gesini評分，以及PCI。

超聲心動圖檢查：入院24小時內所有入選患者均接受經胸超聲心動圖檢查（IE33，Philips ），記錄左心室射血分數(shù)（LVEF，采用Simpson法測定）、左心室短軸縮短率（LVFS）、二尖瓣舒張早期最大峰值速度/舒張晚期最大峰值速度（E/A），二尖瓣舒張早期最大峰值速度/二尖瓣環(huán)室間隔側組織多普勒（E/e’）。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布則以四分位數(shù)（P25，P75）表示。連續(xù)變量正常分布時采用t檢驗，連續(xù)變量不正常分布時（比如Gensini評分等數(shù)據(jù)）采用秩和檢驗。分類變量以百分比（率）表示，采用卡方檢驗。采用多變量Logistic回歸分析明確自然再通的獨立預測因子。單變量分析中所有有顯著性差異的參數(shù)均被選入多變量分析模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析明確Apelin預測自然再通的最佳臨界值，計算曲線下面積（AUC）來評價統(tǒng)計方法的準確性。雙側P值＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者基線特征比較（表1）：非自然再通組的梗死前心絞痛發(fā)生率、吸煙及糖尿病高于自然再通組（P均＜0.05）。非自然再通組患者的血清cTnI峰值水平、NT-proBNP水平、Killip心功能分級Ⅱ～Ⅲ級發(fā)生率、同型半胱氨酸、血尿酸、空腹血糖、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平均明顯高于自然再通組（P均＜0.05）；非自然再通組患者的血清Apelin水平明顯低于自然再通組患者（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學意義。自然再通組患者的住院死亡率低于非自然再通組（2.0% vs 2.7%），但差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

兩組患者心臟結構及功能比較（表2）：自然再通組患者的LVEF和LVFS明顯高于非自然再通組（P均＜0.05）。兩組患者的E/A比值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但是自然再通組患者的E/e’ 比值明顯低于非自然再通組（P＜0.05）。

兩組患者的血清Apelin水平：PCI前（入院即刻），非自然再通組的Apelin水平明顯低于自然再通組[（0.35±0.22） ng/ml vs （0.82±0.34） ng/ml，P=0.04]；PCI后（入院24小時），非自然再通組的血清Apelin水平較前有所升高，但仍然低于自然再通組患者同一時期的血清Apelin水平[（0.74±0.36）ng/ml vs（1.35±0.48） ng/ml，P=0.01]。PCI前（入院即刻），自然再通組的NT-proBNP水平明顯低于非自然再通組[（712.88±65.74） pg/ml vs （2 120.44±110.82） pg/ml，P=0.01]；PCI后（入院24小時），自然再通組的血清NT-proBNP水平仍然低于非自然再通組患者同一時期的血清NT-proBNP水平 [（704.33±54.28） pg/ml vs（2 031.51±107.84）pg/ml，P=0.01]。

表1 兩組患者的基線特征比較（±s）

表1 兩組患者的基線特征比較（±s）

注：PCI：經皮冠狀動脈介入治療；cTnI：心肌肌鈣蛋白 I；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；eGFR：估計腎小球濾過率。與非自然再通組比較*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

自然再通組(n=57)年齡 (歲) 66.45±15.86 65.74±13.27男性[例 (%)] 144 (64.5) 35 (61.4)收縮壓 (mmHg) 108.76±23.42 112.79±22.83舒張壓 (mmHg) 71.55±9.47 74.83±8.52心率 (次/min) 64.97±15.72 69.12±11.04既往心肌梗死病史[例 (%)] 15 (6.7) 5 (8.8)心肌梗死前心絞痛[例 (%)] 153 (68.6) 18 (31.6)*冠狀動脈旁路移植術史[例 (%)] 9 (4.0) 2 (3.5)PCI史[例 (%)] 10 (4.5) 3 (5.3)糖尿病或糖耐量受損或空腹血糖受損[例 (%)]項目 非自然再通組(n=223)117 (52.5) 18 (31.6)*目前吸煙[例 (%)] 125 (56.0) 17 (29.8)*高血壓[例 (%)] 92 (41.2) 21 (36.8)高脂血癥[例 (%)] 92 (41.2) 22 (38.6)心原性休克[例 (%)] 13 (5.8) 10 (1.7)Killip心功能分級Ⅱ～Ⅲ級[例 (%)] 100 (44.8) 6 (10.5)*住院死亡率[例 (%)] 6 (2.7) 1 (2.0)血清cTnI峰值水平 (ng/ml) 51.86±3.24 15.44±7.91*NT-proBNP (pg/ml) 2 120.44±110.82 712.88±65.74*總膽固醇 (mmol/L) 6.72±0.73 5.24±0.63*低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 3.20±1.53 2.05±0.94*高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 0.85±0.13 0.79±0.24空腹血糖 (mmol/L) 9.26±1.75 8.01±1.64*血肌酐 (μ mol/L) 91.22±18.47 95.42±14.88 eGFR[ml/ (min·1.73m2)] 74.04±9.55 70.92±18.74血小板計數(shù) (×109/L) 287.43±71.54 305.92±62.13同型半胱氨酸 (μmol/L) 16.71±3.85 6.06±4.25*血尿酸 (μ mol/L) 422.43±12.24 336.74±9.23*Apelin (ng/ml) 0.35±0.22 0.82±0.34*

表2 兩組患者的超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

表2 兩組患者的超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

注： LVEF: 左心室射血分數(shù)；LVFS：左心室短軸縮短率；E峰：二尖瓣舒張早期最大峰值速度；A峰：二尖瓣舒張晚期最大峰值速度；e’：二尖瓣環(huán)室間隔側組織多普勒；E/e’比值用以評估左心室舒張功能。與非自然再通組比較*P＜0.05

項目 非自然再通組(n=223) 自然再通組(n=57)LVEF(%) 37.8±12.7 52.3±10.6*LVFS(%) 19.7±11.6 26.8±10.5*E/A 比值 1.42±0.41 1.37±0.34 E/e’比值 14.34±2.91 7.13±2.76*

兩組患者的冠狀動脈造影結果（表3）：所有入選患者（n=280）成功地進行了冠狀動脈造影。兩組的平均處理時間分別是221（172，375） min和204（104，338） min（P＞0.05）。與非自然再通組相比，自然再通組的PCI術前Gensini評分較低（P=0.02），PCI成功率較高（P=0.03）。

表3 兩組患者的冠狀動脈造影結果比較[例(%)]

血清Apelin水平與冠狀動脈Gensini 評分的多因素回歸分析：多因素回歸分析評價了入選患者的冠狀動脈Gensini評分與血清Apelin水平、NT-proBNP水平之間的關聯(lián)，結果顯示冠狀動脈Gensini評分與血清Apelin值呈負相關（r=-0.393，P=0.007）;而NT-proBNP則與Gensini評分不相關（r=0.009，P＞0.05）。

自然再通的獨立預測因素：單變量分析中所有有顯著性差異的參數(shù)均被選入多變量分析模型（血清Apelin水平、NT-proBNP、心肌梗死前心絞痛、Killip心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、LVEF、血尿酸、血同型半胱氨酸）。多變量Logistic回歸分析顯示，血清Apelin水平是自然再通的獨立預測因素（OR= 2.18，95% CI :1.10～4.33，P=0.01）（表 4）。ROC 曲線分析顯示，Apelin預測自然再通的最佳臨界值是0.75 ng/ml（敏感度77%，特異度81%）。AUC是0.85 （95%CI: 0.77～0.89，P＜0.001）。

表4 ST段抬高型心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療前自然再通的獨立預測因素分析

3 討論

PCI是STEMI患者急診首選的再灌注治療方法。而在已經確認罪犯血管再通的情況下，PCI患者預后更佳[6]。PCI術前自然再通患者心肌梗死6個月后與非自然再通患者相比，其心力衰竭發(fā)生率較低，臨床預后均更好[7]。

Apelin是血管緊張素1型受體相關蛋白（APJ）的內源性配體[4，8]。研究發(fā)現(xiàn)Apelin與動脈粥樣硬化密切相關[9-11]。血清Apelin水平可以預測急性心肌梗死患者的主要心血管事件，低水平的Apelin水平與高的MACE發(fā)生率相關[12]。發(fā)生心肌梗死心肌受損時，血清Apelin水平較正常人低，且Apelin水平與冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度負相關[12]，那么在心肌受損相對較少的自然再通患者中，Apelin水平與非自然再通患者相比可能會有所不同。因此，我們探討了STEMI的患者的血清Apelin水平與自然再通發(fā)生率之間的關系，研究Apelin是否可以作為急性心肌梗死患者血運重建前自然再通的預測因子。

本研究發(fā)現(xiàn)，第一，自然再通組的患者臨床表現(xiàn)更好，包括Killip心功能分級更低、cTnI峰值水平更低、NT-proBNP水平更低和院內死亡率更低，以及更好的左心室收縮功能及舒張功能。非自然再通患者具有更多動脈粥樣硬化危險因素（比如吸煙、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等）。這與既往的研究結果基本一致[13]。第二，入院即刻PCI術前，非自然再通組患者的血清Apelin水平明顯低于自然再通組。PCI術后入院24小時非自然再通組患者的血清Apelin水平較前有所升高，但仍低于同時間自然再通組患者血清Apelin水平。進一步對傳統(tǒng)心血管危險因素進行回歸分析后，我們發(fā)現(xiàn)血清Apelin水平是STEMI患者發(fā)生自然再通的獨立預測因素。

血清Apelin主要來源于心肌組織，血清Apelin水平與心肌組織內Apelin水平呈正相關[14]。體外培養(yǎng)大鼠心肌細胞，給予慢性壓力負荷，Apelin mRNA的合成可以明顯下調[14]。心肌梗死后梗死區(qū)域心肌伸展擴張，非梗死區(qū)域的心肌也開始發(fā)生形態(tài)學改變，左心室整體形態(tài)發(fā)生改變，隨之而來的就是左心室充盈壓升高，這種幾何學形態(tài)的改變帶來的壓力負荷可能下調Apelin mRNA的表達，抑制Apelin的合成。這可能與本研究中發(fā)現(xiàn)的心肌梗死后血清Apelin水平下降相關。既然PCI術前自然再通等同于部分血運重建，心肌受損范圍小于非自然再通組，心室?guī)缀螌W擴張及重塑范圍較少，那么就可以解釋自然再通組血清Apelin水平較非自然再通組高。

既往動物研究及人體研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死早期Apelin有有益的作用。體外培養(yǎng)的大鼠心肌細胞，無論功能正?；蛩ソ?，Apelin均可以促進肌動蛋白縮短，增強其收縮力。在急性心肌梗死的大鼠模型中，靜脈給予Apelin可以在不增加左心室舒張末壓的同時提高每搏輸出量[15]。慢性心力衰竭的患者血清Apelin水平與心力衰竭程度、左心室射血分數(shù)及峰值氧飽和度明顯相關。心力衰竭患者心臟進行再同步化治療（CRT）和植入左心室輔助裝置后，隨著心功能的改善，血清Apelin水平有明顯升高[16]。這些數(shù)據(jù)說明Apelin有心臟保護作用，與本研究自然再通組的STEMI患者血清Apelin水平較非自然再通組患者高，且在非自然再通的患者中，即使PCI術后，Apelin偏低的情況還會持續(xù)至少24小時的發(fā)現(xiàn)一致。

本研究發(fā)現(xiàn)Apelin是STEMI患者發(fā)生自然再通的獨立預測因素，入院Apelin水平＞0.75 ng/ml說明患者發(fā)生自然再通的幾率較高，相比不發(fā)生自然再通的患者而言，此類患者臨床表現(xiàn)及預后較好，同時，入院Apelin較低則與非自然再通相關。本研究結果有助于我們更快發(fā)現(xiàn)容易發(fā)生自然再通、臨床預后較好的和不容易發(fā)生自然再通、臨床預后較差的STEMI患者。因此，Apelin可以作為預測STEMI患者罪犯血管自然再通，以及臨床預后的因子之一。