劉淑青 朱昌鵬 謝渭芬 張 新

5-羥色胺(5-HT)又稱血清素，是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-HT對調(diào)節(jié)情緒、飲食、睡眠、記憶和疼痛等具有重要作用，胃腸組織中的5-HT可參與調(diào)控胃腸道的運動、分泌和血管舒張等活動，影響胃腸道的消化功能[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，5-HT可以促進肝臟再生，并參與肝臟多種病理生理過程。

1 5-HT及其受體概述

5-HT最初是從腸道中分離出的一種強效血管收縮物質(zhì)，由色氨酸在色氨酸羥化酶(TPH)的作用下生成5-羥色氨酸(5-HTP)，后者在5-羥色氨酸脫羧酶(5-HTPDC)的作用下最終生成5-HT[2]。在此合成過程中，TPH是5-HT合成的限速酶，在體內(nèi)有TPH1和TPH2兩種亞型[3]。TPH1主要存在于腸道嗜鉻細(xì)胞中，其產(chǎn)生的5-HT約占5-HT總量的95%，可參與調(diào)節(jié)心血管功能、血管張力和腸蠕動等；TPH2主要在大腦表達，其產(chǎn)生的5-HT約占5-HT總量的5%，因5-HT不能通過血腦屏障，故其催化產(chǎn)生的5-HT僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可參與調(diào)控情緒和攝食等[3-4]。血液循環(huán)中的5-HT主要來源于腸道，其中約95%通過特異的5-HT轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)儲存于血小板中，發(fā)揮重要的生理作用；5%以游離形式存在，作用尚未明確[3,5-6]。在肝臟、腸道等組織及血小板中，5-HT主要由線粒體酶單胺氧化酶A(MAO-A)催化降解，生成5-羥基吲哚乙酸，通過腎臟排出體外，同時產(chǎn)生活性氧簇(ROS)[2,7]。

5-HT通過靶細(xì)胞膜上的不同受體發(fā)揮不同作用。目前發(fā)現(xiàn)5-HT受體家族有7個亞家族，即5-HT1～7受體，可分為14種亞型，除5-HT3受體為配體-門控離子通道型受體外，其余均屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族[8]。5-HT與其受體結(jié)合后，主要通過調(diào)控AC-cAMP-PKA、PLC-IP3/DAG、PI3K-Akt-mTOR、MAPK及JAK-STAT等信號通路發(fā)揮作用[9]。目前研究發(fā)現(xiàn)，與肝臟再生及各種肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的5-HT受體主要包括5-HT1受體、5-HT2受體、5-HT6受體和5-HT7受體。

2 5-HT與肝臟疾病

近年來，5-HT在肝臟多種病理生理過程中的作用及機制備受關(guān)注。5-HT具有促進肝臟再生的作用，同時與病毒性肝炎、肝纖維化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發(fā)性肝臟腫瘤、肝臟缺血再灌注(I/R)損傷及慢性膽汁淤積等肝臟疾病密切相關(guān)。

2.1 5-HT與肝臟再生

5-HT不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)作用，還可以促進細(xì)胞有絲分裂，參與組織重塑。多項研究發(fā)現(xiàn)，5-HT對肝臟再生過程中的肝細(xì)胞增殖具有重要的調(diào)控作用[10-13]。血小板是5-HT在血液中的主要載體，可將5-HT輸送至各個器官。在肝臟部分切除術(shù)(PH)后的小鼠肝臟再生模型中，減少血小板數(shù)量或阻斷血小板活性可導(dǎo)致肝細(xì)胞增殖能力減弱，利用5-HT受體激動劑可恢復(fù)肝細(xì)胞的增殖能力；另一方面，在PH術(shù)后的小鼠肝臟中，5-HT2A受體和5-HT2B受體mRNA表達水平升高，5-HT2A和5-HT2B受體拮抗劑可抑制肝細(xì)胞增殖；而在缺乏外周5-HT的TPH1基因敲除(TPH1-/-)小鼠中，肝細(xì)胞增殖顯著減少，補充5-HT的前體(5-HTP)可恢復(fù)外周5-HT水平，促進肝細(xì)胞增殖，提示血小板來源的5-HT在肝臟再生中發(fā)揮非常重要的作用[10]。相關(guān)研究進一步發(fā)現(xiàn)，5-HT2受體可能是DNA合成的輔助因子，在5-HT的作用下可通過激活G1/S細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換點，促進肝細(xì)胞增殖[11]。5-HT7受體也參與了肝細(xì)胞的有絲分裂，在肝臟再生過程中發(fā)揮作用[12]。此外，在PH術(shù)后肝臟再生動物模型中，腦干和皮質(zhì)中5-HT水平升高，致5-HT2C受體水平升高，提示其可能通過刺激交感神經(jīng)，促進肝細(xì)胞增殖[13]。

2.2 5-HT與病毒性肝炎

臨床研究表明，接受干擾素抗病毒治療的丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的血清5-HT水平可作為療效的預(yù)測指標(biāo)，對于5-HT水平較高的患者干擾素治療的效果較好，提示5-HT可能與病毒性肝炎的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[14]。在病毒性肝炎小鼠模型中，肝臟中活化血小板數(shù)量增加，釋放的5-HT可減少肝臟血流，減少肝炎病毒清除需要的CD8+T淋巴細(xì)胞募集，從而抑制肝炎病毒的清除，加重肝細(xì)胞損傷程度；TPH1-/-小鼠因缺乏5-HT，肝損傷程度較野生型明顯減輕；應(yīng)用選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)——氟西汀治療野生型小鼠，可抑制血小板攝取5-HT，降低血液5-HT水平，從而改善肝臟微循環(huán)障礙，加速肝炎病毒清除[15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，SSRI能以劑量依賴方式降低乙型肝炎病毒(HBV)感染患者發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險[16]。此外，在應(yīng)用HCV感染培養(yǎng)的肝細(xì)胞研究中，發(fā)現(xiàn)5-HT受體活化可能參與HCV入胞，5-HT2A受體拮抗劑——酚芐明可以減弱封閉蛋白1(CLDN1)的膜定位，影響細(xì)胞胞吞作用，阻止HCV入胞[17]。

2.3 5-HT與肝纖維化和肝硬化

肝星狀細(xì)胞(HSC)活化是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵步驟。5-HT能促進HSC的活化和增殖，抑制神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的凋亡，從而促進肝纖維化的進展[18]。5-HT主要通過5-HT2B受體激活HSC的ERK和JunD信號通路，促進轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)表達，促進HSC活化[18-19]。應(yīng)用5-HT2受體拮抗劑可明顯抑制HSC增殖并促進其凋亡，降低肝組織中TGF-β1、蛋白激酶C(PKC)表達以及p-Smad3、p-ERK1/2水平，改善肝纖維化[18,20]。

5-HT7受體可能具有抗纖維化的作用。Ruddell等[18]發(fā)現(xiàn)活化的大鼠HSC中5-HT7受體mRNA表達水平顯著下降。Polat等[21]在經(jīng)四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的肝硬化小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，肝臟中5-HT7受體mRNA表達水平下降，5-HT7受體激動劑可減輕肝纖維化及肝硬化，并減緩HCC進展。

因此，5-HT在肝纖維化和肝硬化中可能通過不同受體發(fā)揮不同作用。一方面，5-HT通過5-HT2受體促進HSC活化及增殖，從而促進肝纖維化發(fā)生、發(fā)展；另一方面，5-HT又可通過5-HT7受體發(fā)揮抗纖維化作用。不同肝臟細(xì)胞中不同5-HT受體的表達水平及其在肝纖維化進程中的作用及機制仍有待進一步研究明確。

2.4 5-HT與NASH

5-HT在NASH的發(fā)病中起重要作用。研究表明，MAO-A在NASH患者中表達顯著上調(diào)；在缺乏膽堿-蛋氨酸飲食的NASH模型中，5-HT在MAO-A作用下降解，在線粒體中產(chǎn)生ROS和脂質(zhì)過氧化物，進一步通過線粒體損傷和炎性反應(yīng)介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，加重NASH。抑制野生型小鼠MAO-A活性，可減輕肝細(xì)胞損傷；盡管TPH1-/-小鼠肝臟脂肪變性與野生型小鼠相比無明顯改變，但由于5-HT合成障礙，ROS生成減少，肝細(xì)胞損傷程度減輕，從而可減輕肝臟炎性反應(yīng)[22]。

此外，5-HT還可以通過活化5-HT2受體引起肝臟脂代謝異常，促進肝臟脂肪變性和炎性反應(yīng)，加重NASH。長期應(yīng)激伴高糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)肝臟5-HT及5-HT2受體表達升高，激活mTOR-S6K信號通路，內(nèi)臟脂解作用增強，血清游離脂肪酸水平升高，促進肝臟脂肪變性[23]。喂食高脂飲食(HFD)的腸道特異性TPH1-/-小鼠，以及肝臟特異性5-HT2A-/-受體小鼠的肝臟脂肪變性程度均較野生型小鼠減輕，表明抑制腸源性5-HT合成或減少肝臟5-HT2A受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以改善肝臟脂肪變性[24]。在棕櫚酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積模型中，5-HT2A受體活化水平及MOA-A的表達水平均升高，活化的5-HT2A受體通過激活PKCε途徑，增加脂質(zhì)合成；而MAO-A可增加ROS生成，激活核因子-κB(NF-κB)，促進肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)[25]。5-HT2A受體拮抗劑可預(yù)防HFD誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性[24]；聯(lián)合應(yīng)用5-HT合成抑制劑和5-HT2受體拮抗劑，可顯著減輕糖尿病小鼠肝臟脂肪變性及炎性反應(yīng)[25]。因此，5-HT2受體抑制劑有可能為治療NASH提供新的方案。

2.5 5-HT與原發(fā)性肝臟腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，多種5-HT受體(包括5-HT1B受體、5-HT1D受體、5-HT2B受體及5-HT7受體)在HCC中的表達均上調(diào)[26-31]。5-HT1B受體的表達水平與腫瘤大小呈正相關(guān)[29]；5-HT1D受體高表達的HCC患者預(yù)后較差，且5-HT1D受體可通過抑制PIK3R1基因泛素化，激活PI3K/Akt信號通路并上調(diào)FOXO6表達，促進HCC細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[26]。

Soll等[31]發(fā)現(xiàn)5-HT可通過激活p70S6K和4E-BP1通路，抑制自噬，減少HCC細(xì)胞死亡，促進HCC細(xì)胞增殖；5-HT2B受體拮抗劑可明顯抑制HCC細(xì)胞的小鼠皮下成瘤能力。另有研究發(fā)現(xiàn)，5-HT可能通過激活5-HT2B受體，上調(diào)HCC相關(guān)基因Yap及FOXO3a的表達，進而促進HCC細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[28,30]。5-HT還可通過活化β-catenin信號通路，促進HCC細(xì)胞增殖，而5-HT7受體拮抗劑降低了HCC細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號通路的活性，進而抑制HCC細(xì)胞生長[27]。

5-HT對膽管細(xì)胞癌也具有促進作用。在膽管細(xì)胞癌組織中，TPH1表達水平升高，MAO-A表達下調(diào)，患者膽汁中5-HT水平升高；5-HT可促進膽管癌細(xì)胞增殖，同時TPH抑制劑能顯著抑制膽管癌細(xì)胞在皮下異種移植模型中的增殖[32]。

2.6 5-HT與其他肝臟疾病

5-HT可影響I/R后的損傷修復(fù)。Murata等[33]在肝臟熱缺血模型中發(fā)現(xiàn)，I/R可導(dǎo)致肝細(xì)胞功能障礙，血小板聚集增加，5-HT水平升高，肝臟微循環(huán)損傷加重。但Nocito等[34]發(fā)現(xiàn)在血小板功能受損或免疫性血小板減少的小鼠I/R模型中，肝臟再生和組織修復(fù)能力明顯降低；在TPH1-/-小鼠I/R模型中，5-HT合成發(fā)生障礙，肝細(xì)胞增殖受到抑制，提示5-HT可通過促進肝臟缺血損傷后的肝細(xì)胞增殖參與肝臟組織修復(fù)。

在小鼠肝臟膽汁淤積模型中發(fā)現(xiàn)，膽管細(xì)胞自身能夠表達TPH2，合成的5-HT可抑制膽管細(xì)胞生長，同時刺激肝臟肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β1，而增加的TGF-β1反過來可抑制膽管細(xì)胞TPH2表達，抑制膽管細(xì)胞產(chǎn)生新的5-HT。因此，5-HT可作為自分泌/旁分泌信號調(diào)節(jié)膽管細(xì)胞增殖及功能[35]。Marzioni等[36]研究表明膽管細(xì)胞可表達5-HT1A受體和5-HT1B受體，5-HT1A受體和5-HT1B受體激動劑可以阻斷膽管上皮細(xì)胞增殖及活性，抑制膽管結(jié)扎(BDL)模型大鼠膽管樹的生長。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，5-HT在肝臟中具有復(fù)雜的功能，既可以促進肝臟組織損傷修復(fù)，也參與了多種肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。因此，探究5-HT及其受體在不同肝臟疾病中的作用機制，可為治療肝臟疾病提供新的治療靶點。目前，SSRI在HCV及其他肝臟疾病的治療中表現(xiàn)出一定的積極作用，靶向5-HT受體激動劑或拮抗劑可能為治療肝臟疾病提供新的有效方案，為慢性肝病、肝臟腫瘤的治療帶來曙光，而如何阻止藥物通過血腦屏障，避免5-HT影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)至關(guān)重要。