許曼珊 姜婷 秦盈盈

骨關節(jié)炎(OA)是一種常見的慢性關節(jié)疾病，其特征是關節(jié)軟骨侵蝕、骨贅形成、軟骨下硬化及滑膜和關節(jié)腔內一系列生化、形態(tài)學改變。由于人口老齡化及肥胖人數(shù)增長，其發(fā)病率逐漸上升[1]，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，世界范圍內60歲以上人群中有10%患有OA[2]。OA主要表現(xiàn)為關節(jié)疼痛及僵硬，可嚴重影響患者健康和生活質量，是成人致殘的主要原因之一[3]。目前OA的主要治療方法為緩解疼痛、阻止和延緩疾病進展、保護關節(jié)功能及改善生活質量，尚無有效根治方法，因此明確其發(fā)病機制十分重要。OA發(fā)病機制錯綜復雜，具體病理機制仍不十分明確，基于OA發(fā)病機制探索防治該疾病的有效方法是今后研究的方向。本文就近年來關于OA發(fā)病機制的研究進行綜述，以期為OA發(fā)病機制闡明及臨床診療提供參考。

1 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶(MMP)是一大類具有相似結構的蛋白酶，在細胞外基質的降解和重塑中具有重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，關節(jié)軟骨中MMP增加是造成細胞外基質降解而引起關節(jié)軟骨退變的重要原因。MMP可誘導軟骨降解，造成膠原纖維變薄，加速裂解膠原成分，使緊湊的膠原排列松散，同時引起軟骨基質腫脹，促進軟骨變性，從而導致OA病變。

MMP-13及MMP-3均是降解軟骨的主要膠原酶，可降解蛋白多糖、骨連接蛋白及Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ型膠原等[4]，被認為是OA發(fā)病中較為關鍵的蛋白酶。Ruan等[5]研究發(fā)現(xiàn)，膝關節(jié)OA患者血清MMP-13水平升高，且其與膝關節(jié)結構異常及血清炎癥因子相關，提示MMP-13在OA中發(fā)揮的作用可能受炎性因子調控。有學者基于MMP-13在OA中表達水平升高，提出將血清MMP-13水平作為OA的標志物，但其可行性仍需進一步研究[6]。Wang等[7]則采用MMP-13抑制劑CL82198抑制OA小鼠模型關節(jié)軟骨組織MMP-13的表達，結果Ⅱ型膠原蛋白和蛋白多糖表達增加，提示抑制MMP-13可能可有效減緩軟骨破壞。目前部分研究著眼于MMP-13抑制劑的設計，但其在OA模型中的應用有待進一步探索[8-9]。Chen等[10]研究顯示，OA患者滑膜組織MMP-3水平較正常人高，且其表達與OA嚴重程度呈正相關，提示MMP-3與OA病變關系密切。

MMP家族另一成員含Ⅰ型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(ADAMTS)可在水解蛋白多糖的同時降解軟骨，蛋白多糖合成與降解失衡會影響組織抗壓能力，從而導致軟骨破壞。ADAMTS-4、ADAMTS-5被認為是OA中重要的軟骨降解酶。有研究敲除小鼠膝關節(jié)OA模型ADAMTS-4、ADAMTS-5，發(fā)現(xiàn)可阻止軟骨退化[11]，表明ADAMTS在關節(jié)軟骨退化中具有重要作用。?zler等[12]研究發(fā)現(xiàn)，膝關節(jié)OA患者滑膜液ADAMTS-4水平與OA進展顯著相關。Larkin等[13]分別給予小鼠OA模型ADAMTS-4和ADAMTS-5特異性單克隆抗體治療，發(fā)現(xiàn)針對ADAMT-4和ADAMTS-5的單抗均對OA軟骨病變具有抑制作用，其中ADAMTS-5單抗抑制作用更強。

2 細胞因子

OA發(fā)病中，細胞因子可經催化刺激誘導軟骨細胞產生MMP、一氧化氮(NO)和前列腺素(PG)等物質，導致細胞合成與分解代謝失衡，促使OA發(fā)生與發(fā)展。根據(jù)生物活性和炎癥反應的作用，細胞因子可分為促炎性因子和抑炎性因子[14]。

促炎性因子包括多種白細胞介素(IL)如IL-1、IL-17及腫瘤壞死因子(TNF)-α等，IL-1有IL-1α、IL-1β兩種亞型，其中IL-1β在OA發(fā)病中起重要作用。目前研究表明，IL-1β與受體結合后可誘導MMP降解關節(jié)軟骨，減少蛋白多糖和膠原合成，同時誘導軟骨及滑膜細胞產生IL-6、IL-8、NO和PG等炎癥介質[15-16]，進一步導致軟骨細胞破壞。Attur等[17]報道，OA患者血清IL-1β水平越高，關節(jié)疼痛、功能障礙及影像學進展的風險可能越高。Tang等[18]則在體外采用IL-1β誘導建立人OA軟骨細胞模型，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可下調PG、TNF-α、NO、IL-6等炎癥介質水平，同時抑制MMP-13、ADAMT-5等表達，拮抗IL-1β介導的OA炎癥反應。與IL-1β相似，TNF-α也具有重要的促炎性作用。Lai等[19]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可通過與IL-1β相同的核因子-κB(NF-κB)信號轉導通路，誘導ADAMTS-7合成而降解軟骨，同時介導PG等炎癥介質的合成和分泌，導致軟骨破壞，阻止軟骨修復。Min等[20]研究表明，膝關節(jié)OA患者TNF-α水平與OA嚴重程度相關，提示其可能是預測OA嚴重程度的生物標志物。

抑炎性因子包括IL-4、IL-9、IL-10、轉化生長因子(TGF)-β、胰島素樣生長因子(IGF)、神經生長因子(NGF)等多種生長因子。IL-4可抑制IL-1合成MMP，從而在軟骨代謝中發(fā)揮保護作用，并可識別軟骨細胞膜上可溶性白細胞介素-4受體(sIL-4R)，高濃度的sIL-4R可導致IL-4效應降低。陳文革等[21]研究發(fā)現(xiàn)，OA患者sIL-4R水平上升與OA嚴重程度相關，sIL-4R可能可作為OA的血清標志物。此外，IL-4和IL-10融合蛋白具有有效的軟骨保護和抗炎作用，并可保護軟骨免受滑膜組織介質破壞，促進軟骨蛋白多糖合成，同時可能具有潛在的鎮(zhèn)痛作用，但其具體作用機制尚不明確[22]。TGF-β在軟骨修復中也具有一定作用，可選擇性抑制膠原酶或蛋白聚糖酶，同時下調IL-1等促炎性細胞因子的表達而發(fā)揮保護作用。Zheng等[23]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠顳下頜關節(jié)OA模型存在異常的TGF-β信號，抑制TNF-β1受體可減緩OA發(fā)展，提示TGF-β可能是OA發(fā)展的重要因子。Zeng等[24]在OA患者軟骨標本中抑制IGF-2表達，發(fā)現(xiàn)IL-1β介導的MMP-13表達水平下降，提示IGF-2對軟骨基質損傷具有保護修復作用。NGF是關節(jié)疼痛的重要信號因子，是類風濕關節(jié)炎(RA)發(fā)病機制中的關鍵調節(jié)物質。它在OA關節(jié)疼痛中也具有重要作用，可促進感覺神經元增殖，從而誘導關節(jié)疼痛發(fā)生[25]，通過拮抗NGF治療OA的研究近年備受關注[26]。

OA發(fā)生發(fā)展與多種細胞因子相關，各細胞因子之間具有協(xié)同作用且相互影響，但其具體調節(jié)機制錯綜復雜，各細胞因子之間的關系尚待進一步研究闡明。

3 免疫反應

OA的許多臨床表現(xiàn)及體征均提示滑膜炎癥的存在，且其與RA相似，在OA滑膜組織中也存在巨噬細胞、T細胞、B細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞[27]。巨噬細胞參與炎癥開啟和消退，在炎癥早期起重要作用。Blom等[28]研究發(fā)現(xiàn)，去除OA小鼠滑膜組織巨噬細胞后，其MMP-3和MMP-9表達均明顯下降，提示滑膜組織巨噬細胞在OA軟骨損傷中發(fā)揮一定作用，且這一作用可能通過MMP介導。Bondeson等[29]在體外實驗中去除OA患者滑膜組織中的巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8、MMP-1及MMP-3均顯著減少，提示巨噬細胞與OA滑膜炎癥相關且與細胞因子相聯(lián)系。有學者基于此提出，將巨噬細胞激活作為靶點可能可作為治療OA的有效方法[30]。T細胞是滑膜炎癥中另一類重要的免疫細胞[31]。Scotece等[32]研究發(fā)現(xiàn)，OA患者中活化的CD4+T細胞濃度較高，其可調節(jié)IL-6、IL-8等，從而參與OA病理過程。目前研究提示，多種亞群的T細胞，包括Th1、Th2、Th9、Th17、Treg細胞等，可通過不同的細胞因子干預OA病理過程，但其具體激活機制尚未明確[33-35]。

補體系統(tǒng)參與免疫反應激活途徑中共同末端通路，主要為激活補體C3和形成C5b-9膜攻擊復合物(MAC)。研究表明，補體在OA滑膜組織及滑膜液中表達增加，且MAC含量與滑膜炎癥程度呈正相關[36]，提示補體激活在OA病理過程中也可能發(fā)揮一定的作用。

目前的研究逐步重視免疫反應在OA病理機制中的作用，免疫細胞和免疫活性物質均參與OA發(fā)病過程。Abou-Raya等[37]研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤(MTX)治療膝關節(jié)OA患者后，患者疼痛癥狀及影像學滑膜炎明顯改善，表明通過免疫調節(jié)治療OA的可行性。

4 基因

OA不是一種單純的老化過程，遺傳因素在OA病理過程中也發(fā)揮一定的作用，揭露OA易感基因對OA基因靶向治療具有重要意義。Moon等[38]對OA患者及正常人進行相關基因的全基因組關聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)OA存在基因拷貝數(shù)變異(CNV)，并定位6個相關基因位點，包括TMKS、CA10、POSTN、MAMDC2、KCND3、me3，提出可對這些基因進行進一步功能探索以明確基因間的聯(lián)系。此外，部分研究發(fā)現(xiàn)在OA患者中，位于3p24.3染色體上的基因DVWA發(fā)生單核苷酸多態(tài)性(SNP)改變，其可干預OA軟骨細胞基質相關蛋白表達，進而影響軟骨代謝，同時與OA嚴重程度相關[39-40]，提示其具有預測OA進展的作用。

非編碼單鏈小分子RNA(miRNA)也參與調節(jié)OA軟骨細胞基因的表達。目前發(fā)現(xiàn)OA患者中失調的miRNA主要有miR-23b、miR-27b、miR-211、miR-16、miR-25、miR-149等，其可上調或下調OA軟骨細胞基因表達[41]，干預OA發(fā)生發(fā)展。Yang等[42]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-448可下調IL-1β誘導MMP-13表達所致的軟骨降解。上述研究均提示，miRNA參與OA發(fā)病機制且與MMP、細胞因子等相關，可能可作為OA診斷標志物及治療新靶點。

對基因參與OA病理生理過程的深入研究可協(xié)助進一步闡明OA發(fā)病機制，對OA診斷及未來新的治療靶點確定具有重要作用。

5 其他

長期以來，肥胖、性別等也被認為是與OA發(fā)病相關的重要因素。肥胖導致OA的原因為：一方面，肥胖可加重關節(jié)負荷，使負荷傳導紊亂，軟骨基質結構破壞，導致軟骨細胞失去保護作用；另一方面，肥胖人群脂肪因子(包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等)分泌增多，脂肪因子通過調節(jié)炎癥和免疫參與OA發(fā)病，因此肥胖可使患者OA發(fā)生風險增加[43]。此外，OA發(fā)病人群中女性多于男性，可能與性激素水平改變相關，雌激素通過與雌激素受體(ER)、Ⅱ型膠原、細胞因子等相互作用參與OA發(fā)病?；诖?，近年來陸續(xù)有研究提出將雌激素相關藥物如ER調節(jié)劑用于OA治療，其可能有助于預防OA發(fā)生[44-45]。

6 結語

OA嚴重影響患者生活質量，明確OA發(fā)病機制對OA的有效診療尤為重要，目前主要認為其發(fā)病機制與MMP、細胞因子、基因、免疫反應等多因素相關，相關研究已取得一定突破，但其發(fā)病機制錯綜復雜，仍需進一步探究，各因素間的聯(lián)系有待進一步研究闡明，同時臨床上基于其發(fā)病機制研發(fā)的新治療靶點仍需深入探索。深化OA發(fā)病機制研究及尋找新的治療靶點并應用于臨床，是未來認識和治療OA的方向。