孫帥鋒 劉巍

心肌纖維化常見于急性心肌梗死、高血壓性心臟病、糖尿病性心肌病、擴(kuò)張型心肌病等疾病[1]。缺血性心臟病誘發(fā)的心肌纖維化是終末期心力衰竭的主要原因[2]。心肌纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)病理性重構(gòu)的過程。細(xì)胞外基質(zhì)聚集是一種保護(hù)性機(jī)制，對傷口愈合和組織修復(fù)有益，然而，過度持續(xù)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積和Ⅰ型膠原蛋白分泌會引起細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成比例異常和心肌舒縮功能受損[1,3]。

1 心肌纖維化的病理機(jī)制

心肌纖維化是心肌瘢痕形成的重要原因，其特征是心肌成纖維細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞，并分泌Ⅰ型膠原蛋白，導(dǎo)致Ⅰ型膠原蛋白過度沉積[3]。目前已經(jīng)明確的心肌纖維類型包括反應(yīng)性心肌纖維化、浸潤性心肌纖維化以及替代性纖維化。反應(yīng)性心肌纖維化指由于心肌壓力負(fù)荷增加導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增多，而心肌細(xì)胞沒有顯著的心肌瘢痕形成。浸潤性心肌纖維化的特征是糖脂在心臟不同的細(xì)胞中積聚，這種現(xiàn)象也見于Fabry病，F(xiàn)abry病是一種涉及鞘脂代謝功能異常的罕見遺傳病。替代性心肌纖維化發(fā)生在心肌損傷如心肌梗死后，在梗死心肌中，壞死細(xì)胞被替代，形成了主要包含Ⅰ型膠原蛋白的心肌瘢痕[3-4]。心肌損傷后膠原蛋白構(gòu)成比例變化較大。利用Ⅰ型膠原蛋白組織學(xué)染色評估技術(shù)能夠顯示出纖維化心臟4種不同類型的纖維化結(jié)構(gòu)，即間質(zhì)纖維化、致密性纖維化、彌漫性纖維化和斑片狀纖維化。其中間質(zhì)纖維化主要是膠原蛋白在細(xì)胞間聚集；致密性纖維化是大而致密的膠原蛋白沉積，結(jié)構(gòu)中無心肌細(xì)胞；彌漫性纖維化通常表現(xiàn)為心肌束短伸展性纖維化；斑片狀纖維化是指在心肌束之間有較長的膠原蛋白，在磁共振呈像下呈斑片狀[5]。

1.1 膠原蛋白在纖維化中的作用

心肌損傷修復(fù)或心臟衰老會產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)和交聯(lián)。兩種因素在心肌纖維化過程中都發(fā)揮著重要作用，其病理特征是活化的心肌成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)膠原蛋白沉積增加[5]。以膠原蛋白為基礎(chǔ)的正常心肌基質(zhì)不僅可作為細(xì)胞成分的支架，而且對心肌收縮力的傳遞也起重要作用。大約85%的心肌膠原蛋白屬于Ⅰ型，主要與有抗拉強(qiáng)度的粗纖維有關(guān)。Ⅲ型膠原占心臟膠原蛋白總量的11%，主要與維持基質(zhì)彈性的細(xì)纖維有關(guān)。Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的比例改變歸因于心肌纖維化類型。在心肌梗死模型中，Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)上調(diào)；而在缺血性心肌病患者中觀察到Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)顯著增多[6]。膠原蛋白的持續(xù)聚集和成熟可導(dǎo)致纖維化瘢痕形成[1]。這種瘢痕的伸縮性隨著膠原蛋白交聯(lián)密度的增加而增加[7]，導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能受到影響[1]。另外，心肌中過多的膠原蛋白聚集可影響電耦合。瘢痕組織可能引起傳導(dǎo)阻滯，因此被稱為電絕緣體。經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)是一種臨床干預(yù)措施，通過局部能量傳遞可消融病變部位，進(jìn)一步促進(jìn)瘢痕形成，阻止電信號傳導(dǎo)，從而達(dá)到治療心房顫動的目的。然而，在許多患者的心肌中，這些瘢痕在經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)后會逐漸變得透明，且具有跨瘢痕傳導(dǎo)的可能性[8]。因此，需要進(jìn)一步研究心臟功能性瘢痕的潛在分子機(jī)制、心肌細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)成成分以及這些成分如何影響心臟功能。

1.2 心肌成纖維細(xì)胞在纖維化中的作用

損傷或疾病引起的心肌細(xì)胞死亡可導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生并可激活心肌成纖維細(xì)胞[6]。在生理條件下，心肌成纖維細(xì)胞不表達(dá)應(yīng)力纖維，然而心肌損傷后，心肌成纖維細(xì)胞活化并轉(zhuǎn)化為可以表達(dá)應(yīng)力纖維的肌成纖維細(xì)胞[6,8]，該表型可以表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)并產(chǎn)生收縮束。此外，在損傷部位觀察到心臟肥大細(xì)胞的積聚，這些細(xì)胞脫顆粒釋放組胺，從而刺激成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成[6]。激活的成纖維細(xì)胞具有較高的增殖和遷移能力[9]，細(xì)胞外基質(zhì)的合成和聚集是肌成纖維細(xì)胞活化的特征[10]。因此，心肌成纖維細(xì)胞在心肌纖維化進(jìn)程中發(fā)揮著不可或缺的作用。

2 心肌纖維化的診療進(jìn)展

2.1 診斷工具

診斷心肌纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)是通過心肌心內(nèi)膜活檢對間質(zhì)膠原蛋白進(jìn)行檢測并定量，然而該檢查為侵入性檢測手段，這使其臨床應(yīng)用受到限制[11]，因此衍生了許多非侵入性檢測手段輔助心肌纖維化診斷。

2.1.1 心血管磁共振(CMR)檢查 檢測左室容積和心肌厚度能夠鑒定纖維化程度，最常用的方法是CMR成像。為了評估心肌瘢痕纖維化，通常在心肌梗死發(fā)生后使用釓增強(qiáng)造影劑進(jìn)行顯影，通過T1映射對細(xì)胞外體積進(jìn)行量化。這種方法能夠顯示心臟組織的結(jié)構(gòu)和成分，具有無創(chuàng)性、定性量化、準(zhǔn)確率高的優(yōu)勢。然而，CMR檢查費用較高，且需要掌握一定技術(shù)來獲取和分析圖像[12]。

2.1.2 超聲心動圖 超聲散斑跟蹤技術(shù)是可對心肌纖維化進(jìn)行快速普查的診斷工具[3]，其借助超聲波可以檢測到自然聲反射，即所謂的散斑，這些散斑可以展示整個心肌不同部位的不同特征。盡管可以進(jìn)行量化和功能評估，但該方法對圖像質(zhì)量的依賴性較高，而圖像質(zhì)量又由于操作者的原因差異較大[12]。

2.1.3 單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(SPECT)和正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PETCT) 檢測心肌代謝功能和灌注情況，可使用核素成像掃描，如SPECT和PETCT[3]。但PETCT和SPECT檢查費用較高，臨床應(yīng)用受到較大限制。

2.1.4 生物標(biāo)志物 基質(zhì)金屬蛋白酶-1與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1的比率(MMP-1/TIMP-1)、半乳糖凝集素和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等可作為心肌纖維化非侵入性生化指標(biāo)[13]。生物標(biāo)志物取材方便，檢驗迅速，但其特異性和敏感性均無法支持其作為臨床單一的確診檢測手段。

上述任何一項非侵入性檢查手段都無法滿足鑒別心肌纖維化的全部要求，因此需要結(jié)合影像學(xué)、生物標(biāo)志物以及常規(guī)組織化學(xué)染色以全面評估心肌纖維化[12]。

2.2 治療策略

心肌纖維化反應(yīng)時心肌成纖維細(xì)胞聚集和激活，膠原蛋白分泌，最終導(dǎo)致瘢痕形成。心肌損傷后形成無功能且絕緣的瘢痕不利于心電傳導(dǎo)而誘發(fā)傳導(dǎo)阻滯，但有益且有功能的瘢痕對于組織損傷修復(fù)和心電傳導(dǎo)至關(guān)重要[8]。因此，應(yīng)采取針對性干預(yù)措施使心肌纖維形成有益且有功能的瘢痕。

2.2.1 藥物治療 當(dāng)前用于抑制心肌纖維化的藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑以及他汀類藥物等[14]。也有研究通過阻斷TGF-β或Smad3來抑制心肌成纖維細(xì)胞的激活[15]。然而單純使用藥物治療并不能完全有效抑制或延緩心肌纖維化進(jìn)展，需要研究抑制心肌纖維化的新方法。

2.2.2 生物輔助材料治療 在心肌損傷的修復(fù)中，生物輔助材料受到越來越多的關(guān)注。3種基于生物材料的療法被引入了心肌梗死的治療，即聚合物機(jī)械支持、使用體外組織改造細(xì)胞基質(zhì)以及通過傳遞活性分子改造原位組織。為了保證心室穩(wěn)定性，使用水凝膠或聚合物網(wǎng)作為機(jī)械支撐，可改善或保留心臟功能。在采用經(jīng)典的組織細(xì)胞移植時，植入之前將細(xì)胞種植在生物支架上，可以顯著提高細(xì)胞存活率，并且使細(xì)胞穩(wěn)定在損傷部位[16]。Wang等[17]采用熱反應(yīng)水凝膠將棕色脂肪組織來源的干細(xì)胞固定在心肌損傷部位，該方法可以提高心肌損傷部位心肌細(xì)胞存活率，加速心肌細(xì)胞分化，從而有效抑制心肌纖維化。生物材料可固定功能分子，將蛋白質(zhì)、生長因子或小分子包裹在合成或天然生物材料支架中并安放在心肌梗死部位，可以提供結(jié)構(gòu)支持和生物信息[18]。靜電紡絲合成纖維支架和可注射水凝膠也可用于心臟修復(fù)和心臟組織工程[19]。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，豬細(xì)胞基質(zhì)水凝膠可以加快梗死部位心肌細(xì)胞的生長分化。

2.2.3 生物因子治療 生長因子、細(xì)胞因子及TGF-β可誘導(dǎo)心臟修復(fù)，該方法靶向誘導(dǎo)心臟常駐細(xì)胞，并可影響細(xì)胞的存活、遷移、增殖和分化過程[21]。Korf-Klingebiel等[22]證實髓鞘來源的生長因子是一種保護(hù)性修復(fù)蛋白，該蛋白可由心肌梗死后的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌；在體研究中，重組生長因子可使心肌梗死后心肌瘢痕顯著縮小。其他研究表明，內(nèi)皮糖蛋白在心力衰竭模型中顯著上調(diào)，靶向內(nèi)皮糖蛋白控制心肌纖維化也是潛在的治療方法[23]。

2.2.4 干細(xì)胞治療 使用自體干細(xì)胞治療心肌病的Ⅰ期臨床試驗在安全性和功能性方面展現(xiàn)出良好的預(yù)期結(jié)果[24]。 以往的臨床試驗為患者注射了間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓源性干細(xì)胞以及多能干細(xì)胞[25-26]，但這些干細(xì)胞移植均未使患者明顯獲益，可能與結(jié)果報告的差異、試驗方法或者臨床終點事件選取的不同有關(guān)[25]。Mohsin等[27]研究發(fā)現(xiàn)，移植細(xì)胞的低生存率、邊緣擴(kuò)散度高以及有限的移植率等是干細(xì)胞治療效果欠佳的原因。目前，沒有直接的證據(jù)表明注射的干細(xì)胞可以分化為全能心肌細(xì)胞，研究結(jié)果提示患者的部分獲益源于移植細(xì)胞旁分泌的細(xì)胞因子[25]。

總之，各種治療策略均有一定的局限性，不斷探究心肌纖維化的病理機(jī)制，明確治療靶點，精準(zhǔn)施策，將有助于有效抑制心肌纖維化的進(jìn)展。

3 展望

生理性細(xì)胞外基質(zhì)聚集是組織損傷修復(fù)的重要過程，但細(xì)胞外基質(zhì)的病理重構(gòu)會導(dǎo)致瘢痕形成和組織器官功能障礙。目前已經(jīng)明確存在不同的心肌纖維化類型，但導(dǎo)致心肌纖維化發(fā)生以及心肌瘢痕形成的分子機(jī)制仍未完全明確，進(jìn)一步深入研究將有助于設(shè)計新型、安全有效的治療策略和精準(zhǔn)靶向治療。另外，還需要進(jìn)一步改進(jìn)診斷工具，以期對心肌纖維化早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，這將有助于進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后。而新興材料工程與醫(yī)學(xué)技術(shù)手段的結(jié)合，將會是心肌纖維化治療領(lǐng)域的新突破。