李飛 陸倫根

奧貝膽酸(OCA)是一種鵝去氧膽酸類似物，作為法尼醇X受體的強(qiáng)效激動(dòng)劑，已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)為原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者的二線用藥，可有效降低患者血清生化指標(biāo)。其主要不良反應(yīng)有瘙癢、乏力、腹痛、腹脹、皮疹、關(guān)節(jié)痛、食欲減退等癥狀。另有OCA導(dǎo)致肝功能損傷或肝衰竭，甚至死亡的臨床報(bào)道。本文就OCA在PBC中的應(yīng)用及其引起藥物性肝損傷的情況作一綜述。

奧貝膽酸(OCA)，又名6-乙基鵝去氧膽酸，是人體初級(jí)膽汁酸鵝去氧膽酸的衍生物，能與膽汁酸受體法尼醇X受體(FXR)選擇性結(jié)合，激活FXR的活性為鵝去氧膽酸的100倍左右。FXR主要分布于肝臟和小腸，在與配體鵝去氧膽酸或OCA結(jié)合后促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF-19)和小分子異源二聚體伴侶(SHP)的表達(dá)， 二者均可下調(diào)膽汁酸合成限速酶膽固醇7-α-羥化酶(CYP7A1)的合成，進(jìn)而抑制膽汁酸的合成。此外，F(xiàn)XR的激活還能增加毛細(xì)膽管膜上膽鹽輸出泵的數(shù)量，使膽汁酸的分泌增加，減少膽汁在肝臟的淤積。因此OCA能通過激活FXR調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，減少膽酸合成，并促進(jìn)其分泌，具有抗膽汁淤積的功能[1]。

2016年，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)OCA用于治療成人原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)，臨床研究表明其可顯著改善對(duì)UDCA應(yīng)答不充分或不耐受的PBC患者的生化指標(biāo)和組織學(xué)特征，延緩疾病進(jìn)展，降低肝移植率，提高生存率，作為PBC治療的二線藥物[2-3]。OCA的主要不良反應(yīng)包括皮膚瘙癢、疲勞、腹痛、腹脹、皮疹、關(guān)節(jié)痛、食欲減退、惡心嘔吐、行為改變等。此外，文獻(xiàn)報(bào)道OCA會(huì)導(dǎo)致極少數(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷或肝衰竭，導(dǎo)致死亡。2018年，F(xiàn)DA警告稱一些中、重度PBC患者以錯(cuò)誤的劑量使用奧貝膽酸，導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能損傷甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。一些患者接受了過量的藥物，尤其是超說明書給藥次數(shù)的要求用藥。有小部分患者因輕微的肝臟疾病使用了正常劑量的奧貝膽酸也出現(xiàn)了肝功能損傷。

新近，Kamath等[4]報(bào)道了8例膽汁淤積性肝病患者在服用奧貝膽酸后出現(xiàn)了嚴(yán)重肝損傷。該病例研究報(bào)道，8例患者中6例為PBC患者，2例為原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)患者；其中6例患者Child-Pugh評(píng)分為A級(jí)。這些患者在接受OCA治療前的基線膽紅素水平均低于2倍正常上限(ULN)。7例患者根據(jù)說明書推薦的初始劑量開始治療，其中5例根據(jù)治療反應(yīng)和耐受情況增加了治療劑量；另外1例Child-Pugh B級(jí)PBC患者的初始劑量為5 mg，一周2次，根據(jù)患者耐受情況，后將給藥頻次調(diào)整為5 mg/d。該臨床觀察平均隨訪時(shí)間為(210±104)d，最短87 d，最長(zhǎng)379 d。 隨訪期間，8例患者均出現(xiàn)以膽汁淤積為主的肝損傷，其中膽紅素升高峰值達(dá)13倍ULN；而轉(zhuǎn)氨酶升高為3倍ULN；并且4例患者出現(xiàn)腹水。

8例患者中2例PBC和2例PSC患者基線膽紅素水平均低于2倍ULN，且均有重度肝纖維化，尚未達(dá)到肝硬化水平。其中1例PBC患者在接受OCA治療后第118天時(shí)膽紅素較基線水平升高了1.5 mg/dL，隨后停用OCA，在隨訪至第170天時(shí)膽紅素升高至峰值5.7 mg/dL，第215天時(shí)下降至4 mg/dL, 并在此時(shí)行肝組織活檢發(fā)現(xiàn)疾病已進(jìn)展至肝硬化階段，可見廣泛膽管缺失、嚴(yán)重膽汁淤積以及中等程度的炎癥活動(dòng)。對(duì)于2例PSC患者，其中一例在接受OCA治療12個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷和腹水。另一例PSC患者在接受OCA治療3個(gè)月后血清膽紅素較基線水平升高了8.2 mg/dL，轉(zhuǎn)氨酶從治療前的40 U/L稍升高至150 U/L，磁共振成像和ERCP均提示廣泛的肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張以及PSC征象。

在隨訪至第6個(gè)月時(shí)所有患者均處于存活狀態(tài)，其中4例因急性肝衰竭接受肝移植手術(shù)。在4例基線膽紅素水平正常患者，除一例患者肝功能在第13個(gè)月時(shí)恢復(fù)至基線水平，其他患者均恢復(fù)正常。

這項(xiàng)臨床觀察結(jié)果顯示OCA有潛在肝毒性，無論失代償期患者亦或代償期患者，都能導(dǎo)致急性肝衰竭。OCA原研藥OCALIVA說明書中描述，2項(xiàng)為期3個(gè)月的臨床試驗(yàn)評(píng)估了OCA肝臟相關(guān)不良反應(yīng)。當(dāng)給予代償期PBC患者OCA初始劑量 10 mg/d口服，后根據(jù)耐受情況加量至50 mg/d，部分患者會(huì)出現(xiàn)黃疸和腹水，這些不良反應(yīng)在用藥后1個(gè)月即可出現(xiàn)。另一項(xiàng)臨床研究報(bào)道，代償期PBC患者在服用OCA后出現(xiàn)肝臟相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)，每天服用10、25、50 mg OCA對(duì)應(yīng)的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分別為5.2%、19.8%、54.5%，而安慰劑組為2.4%。此外，當(dāng)給藥頻率超過說明書推薦的初始劑量5 mg/周時(shí)，Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)PBC患者可能出現(xiàn)急性肝損傷和肝衰竭，甚至導(dǎo)致部分患者死亡。這些嚴(yán)重不良反應(yīng)主要發(fā)生在用藥開始后2～5周，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示ALP或血清膽紅素急劇升高、凝血時(shí)間延長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)主要包括腹水、黃疸、胃腸道出血以及肝性腦病。死亡主要發(fā)生于失代償期肝硬化患者，這些患者口服OCA的劑量為5 mg/d， 遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過說明書推薦的5 mg/周[2]。上述研究均表明，OCA所致肝臟相關(guān)不良反應(yīng)與藥物劑量密切相關(guān)。由于該藥上市時(shí)間較短，PBC發(fā)病率低，因此其所致嚴(yán)重不良反應(yīng)的事件均為個(gè)案報(bào)道或臨床觀察，尚無大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究對(duì)其在按照說明書推薦的劑量和頻次給藥時(shí)所引起肝損傷和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)人群及預(yù)后等問題進(jìn)行研究，同時(shí)OCA導(dǎo)致肝損傷的發(fā)病機(jī)制也有待研究。

因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥用于Child-Pugh A級(jí)患者起始劑量為5 mg/d，3個(gè)月后可根據(jù)患者的治療反應(yīng)和耐受情況調(diào)整為10 mg/d；而對(duì)于Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)患者，推薦起始劑量為5 mg/周，3個(gè)月后可根據(jù)患者的治療反應(yīng)和耐受情況調(diào)整為5 mg或者10 mg，一周兩次，兩次用藥間隔不少于3 d。用藥期間應(yīng)密切隨訪，監(jiān)測(cè)患者病情變化，包括肝生化指標(biāo)、凝血常規(guī)以及臨床表現(xiàn)等項(xiàng)目，根據(jù)病情調(diào)整給藥劑量和頻率，必要時(shí)停止用藥[5]。

奧貝膽酸作為原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的二線治療藥物，適用于對(duì)UDCA治療反應(yīng)不充分或不耐受的患者，可有效改善患者肝功能指標(biāo)，其主要不良反應(yīng)有瘙癢、疲勞、腹痛、腹脹等癥狀。少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能惡化或者肝衰竭，甚至死亡，這些情況主要發(fā)生于失代償期肝硬化患者超說明書推薦給藥劑量或頻次時(shí)。因此，采用OCA治療PBC需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證并按照說明書要求的劑量和頻次給藥，用藥過程中密切隨訪肝生化指標(biāo)、凝血常規(guī)和臨床癥狀，根據(jù)患者反應(yīng)和耐受情況調(diào)整劑量和頻次，必要時(shí)停藥。

因此，由于該藥上市時(shí)間較短，尚缺乏充分?jǐn)?shù)據(jù)對(duì)其所引起的藥物性肝損傷發(fā)生率、發(fā)病人群、發(fā)病機(jī)制等問題進(jìn)行描述，需要開展更多研究進(jìn)行深入探索。