鐘穗興 張婭 丁瑩瑩

MR 擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）是目前唯一能夠在活體內(nèi)檢測水分子擴(kuò)散情況的無創(chuàng)影像技術(shù)，但其無法區(qū)分組織中的純水?dāng)U散及微循環(huán)灌注。在DWI 基礎(chǔ)上發(fā)展而來的體素內(nèi)不相干運(yùn)動（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像不僅能更加精確地評估組織內(nèi)水分子運(yùn)動情況，還能無創(chuàng)性地評估組織內(nèi)血流灌注情況[1]。近年來，IVIM 成像已廣泛應(yīng)用于腦、乳腺、肺、肝臟、腎臟、胰腺、前列腺等全身多個(gè)器官的疾病中[2-3]，在宮頸癌中也逐步應(yīng)用。本文就IVIM 成像的原理、參數(shù)優(yōu)化及其在宮頸癌中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 IVIM 成像原理及b 值的優(yōu)化

1988 年Le Bihan 等[1]在傳統(tǒng)DWI 的基礎(chǔ)上提出IVIM 成像，傳統(tǒng)DWI 依賴于單指數(shù)擴(kuò)散模型，其生成的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）可用于描述水分子擴(kuò)散的速度和范圍。在體外正常情況下，40 ℃純水的ADC 值為2.5×10-3mm2/s；而在生物組織中，由于黏度和有限的擴(kuò)散效應(yīng)，水分子運(yùn)動減慢，ADC 值減低。研究還發(fā)現(xiàn)，DWI 影像中測得的ADC 值包含了水分子在3 種組織成分中的擴(kuò)散，即細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散、細(xì)胞外擴(kuò)散及血管內(nèi)擴(kuò)散（灌注）。由于血液在微血管內(nèi)的流動速度遠(yuǎn)大于水分子在細(xì)胞內(nèi)、外的擴(kuò)散速度，因此代表灌注引起的回波衰減總是大于擴(kuò)散引起的回波衰減，這是IVIM 成像能夠分離擴(kuò)散和灌注信號的基礎(chǔ)。

IVIM 成像采用雙指數(shù)（擴(kuò)散+灌注）模型，包括以下3 個(gè)序列：第1 個(gè)序列是對梯度回波信號不敏感的標(biāo)準(zhǔn)自旋回波序列；第2 個(gè)序列則額外施加了梯度脈沖，梯度因子b 值設(shè)置為0～200 s/mm2，該脈沖對灌注和擴(kuò)散產(chǎn)生的回波衰減信號敏感，并且由灌注導(dǎo)致的回波衰減程度總是大于由擴(kuò)散導(dǎo)致的回波衰減程度，此時(shí)衰減的回波信號內(nèi)包含了灌注與擴(kuò)散兩部分；第3 個(gè)序列與第2 個(gè)序列類似，只是施加的梯度脈沖強(qiáng)度更高，b 值為200～1 000 s/mm2，在該脈沖下，代表灌注的回波信號早已衰減殆盡，此時(shí)采集到的回波衰減信號僅代表水分子的純擴(kuò)散部分[1-2]。

IVIM 成像的計(jì)算公式為Sb/S0＝（1－f）·exp（－bD）+f·exp[-b（D＋D*）]，公式中S0和Sb分別代表b=0 和特定b 值所對應(yīng)的信號強(qiáng)度，f 為灌注分?jǐn)?shù)，D 為組織中水的純擴(kuò)散系數(shù)（真擴(kuò)散），D*為灌注擴(kuò)散系數(shù)（偽擴(kuò)散）。因?yàn)楣綖槿淮畏匠?，要想解出D值、D*值以及f 值，就至少需要3 個(gè)b 值，這也是IVIM 成像需要3 個(gè)序列的另一原因。Le Bihan 等[1]還認(rèn)為，當(dāng)b 值超過1 000 s/mm2時(shí)，水分子擴(kuò)散呈非高斯分布，此時(shí)需要用另一種方式（即擴(kuò)散峰度成像）來對這種狀態(tài)下的水分子擴(kuò)散進(jìn)行評估。因此IVIM 成像的關(guān)鍵b 值包括4 個(gè)，即0、0～200 s/mm2中的1 個(gè)、200 s/mm2、200～1 000 s/mm2中的1 個(gè)，而為了使IVIM 結(jié)果更好地?cái)M合人體組織，往往采用多個(gè)b 值進(jìn)行成像[1-2]。

多b 值成像會導(dǎo)致掃描時(shí)間延長，而且由于不同研究b 值設(shè)定的大小和數(shù)量不同，可導(dǎo)致各項(xiàng)研究之間無法相互比較，難以形成統(tǒng)一結(jié)果。因此，控制誤差于可控范圍內(nèi)，優(yōu)化并統(tǒng)一b 值的大小和數(shù)量非常重要[4]。林等[4]在肝臟優(yōu)化b 值的研究中挑選出16 個(gè)b 值，0 和800 s/mm2為必選的b 值，然后把其他b 值劃分為反映D 值組（b＞150 s/mm2）和反映D*值組（b≤150 s/mm2），利用排列組合計(jì)算每一種可能的亞組組合，再從中選擇出數(shù)量在4～15 個(gè)的最佳b 值組合，結(jié)果顯示，在滿足測量誤差的范圍內(nèi)，最佳組合由b=0、15、150、800 s/mm2組成。曹等[5]對前列腺b 值進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，使用5 個(gè)b 值的組合掃描時(shí)間最短，而且能夠得到與全b 值組合類似的結(jié)果。孟等[6]對直腸癌高b 值（b＞1 500 s/mm2）的研究發(fā)現(xiàn)，隨著高b 值數(shù)目的減少，ADC、D、D*值及標(biāo)準(zhǔn)誤增加，f 值變化不明顯，但所有誤差均在允許范圍內(nèi)，這表明b 值＞1 500 s/mm2對IVIM 成像的意義不大。因此，IVIM 可僅選擇4 個(gè)關(guān)鍵b 值進(jìn)行成像，這樣可在滿足診斷需求的前提下縮短成像時(shí)間。但是，不同部位關(guān)鍵b 值不同，今后的研究應(yīng)進(jìn)一步對其篩選以達(dá)統(tǒng)一。

2 IVIM 成像在宮頸癌中的應(yīng)用

已有研究[7-8]表明，傳統(tǒng)DWI 可根據(jù)水分子擴(kuò)散受限程度對腫瘤組織進(jìn)行鑒別，從而應(yīng)用在宮頸癌的診斷、病理分類、分化程度、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（federation international of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO）分期、放化療療效評估以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估等方面，但穩(wěn)定性和可靠性欠佳。相較于DWI，IVIM成像能夠?qū)⒔M織中的純水?dāng)U散與微循環(huán)灌注分離，故有研究者將其應(yīng)用在上述幾方面，研究其是否優(yōu)于傳統(tǒng)DWI。

2.1 診斷 Lee 等[9]研究顯示，宮頸癌組的ADC 值、D 值、f 值均低于正常宮頸組，三者的受試者操作特征曲線下面積（AUC）分別為0.899、0.773、0.908。葉等[7]研究結(jié)果與之基本一致，上述三者的AUC 分別為0.848、0.762、0.872，表明IVIM 同DWI 均可用于宮頸癌的診斷；研究還顯示，正常宮頸及宮頸癌組織的ADC 值高于D 值，這是由于ADC 值受到灌注因素的影響，會低估組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散受限程度，而IVIM 成像中D 值可以去除微循環(huán)血流的影響，故D 值可以更真實(shí)地反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散狀態(tài)。因此，與傳統(tǒng)DWI 相比，IVIM 能更準(zhǔn)確地反映宮頸癌組織的低擴(kuò)散和低灌注特性。

2.2 病理分類、分化程度 由于宮頸癌不同病理學(xué)類型對應(yīng)著不同的治療方案，且腫瘤分化程度不一，對各種治療方法的耐受性和效果也存在差別，故了解宮頸癌組織病理學(xué)類型及分化程度有利于選擇臨床治療方式[10]。多項(xiàng)研究[11-13]將IVIM 成像應(yīng)用于宮頸癌的病理學(xué)類型和分化程度的診斷研究，結(jié)果顯示D*值和f 值在不同腫瘤類型間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（鱗癌D*值高于腺癌，f 值低于腺癌），且低分化腫瘤的ADC 值和D 值顯著低于高/中分化腫瘤。葉等[7]研究也顯示宮頸鱗癌組的ADC 值、D 值、f值均低于宮頸腺癌組，D* 值高于宮頸腺癌組，其AUC 分別為0.938、0.975、0.900、0.938?？梢姡琁VIM成像能較DWI 更準(zhǔn)確地反映宮頸癌不同組織類型及病理分化程度的微觀結(jié)構(gòu)差異。IVIM 成像參數(shù)在腺、鱗癌間的差異可能與兩者的腺體含量及腫瘤血管分布差異有關(guān)；在不同分化程度中的差異可能與低分化腫瘤的細(xì)胞密度增加、組織結(jié)構(gòu)紊亂、細(xì)胞外間隙結(jié)構(gòu)扭曲、微循環(huán)灌注明顯等密切相關(guān)[14]。

雖然不同的研究均表現(xiàn)出較好的陽性結(jié)果，但由于不同研究采用的b 值數(shù)量以及大小不同，導(dǎo)致不同中心和研究之間無法進(jìn)行比較，后續(xù)的研究方向應(yīng)該是在規(guī)范及統(tǒng)一IVIM 成像掃描參數(shù)的前提下進(jìn)行同質(zhì)性比較，這樣才能得出可靠的閾值。

2.3 FIGO 分期 宮頸癌FIGO 分期根據(jù)癌組織生長浸潤情況分為Ⅰ～Ⅳ期。其中，＜ⅡB期者為局部早期，多采用手術(shù)治療，可保留病人的卵巢及陰道功能；≥ⅡB期者為局部進(jìn)展期，多采用以化療為主的綜合治療[10]。目前對宮頸癌的分期主要依據(jù)高分辨力T2WI，但其對腫塊較大及Ⅱ期以上的宮頸癌分期診斷準(zhǔn)確性不高；而IVIM 成像不僅可根據(jù)組織間水分子擴(kuò)散的差異提高分期的準(zhǔn)確性，還能對分期進(jìn)行定量分析[8]。有研究[15-16]顯示，局部早期組的D*和f 值低于局部進(jìn)展期組，但其余參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明D*值、f 值會隨著腫瘤體積以及浸潤程度的增加而增大。因?yàn)镈*值、f 值代表腫瘤組織中的微血管數(shù)量，所以上述結(jié)果提示腫瘤血管豐富程度與腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，腫瘤微血管數(shù)量或可反映腫瘤生物學(xué)行為及預(yù)測病人預(yù)后。

2.4 放化療療效評估 局部進(jìn)展期宮頸癌病人的治療首選同步放化療（concurrent chemoradiotherapy,CCRT）[10]，基于大小的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）是目前臨床評價(jià)療效的主要標(biāo)準(zhǔn)。由于腫瘤組織的功能變化往往早于其形態(tài)變化，所以DWI、動態(tài)增強(qiáng)（DCE）-MRI 等功能成像較RECIST 更具優(yōu)勢[17]。鑒于IVIM成像同時(shí)具備DWI 和DCE-MRI 的優(yōu)點(diǎn)，有研究者開始應(yīng)用IVIM 成像來評估及預(yù)測宮頸癌CCRT 的療效。李等[18]研究顯示，CCRT 敏感組病灶治療中、治療后的ADC、D、f 值均高于不敏感組，3 個(gè)參數(shù)變化率與腫瘤消退率呈正相關(guān)，其變化均早于腫瘤大小變化；且治療前、后D 值變化率的診斷效能高于ADC 值；治療后D 值與治療前ADC 值均可作為預(yù)測宮頸癌CCRT 療效的獨(dú)立指標(biāo)。Bian 等[19]研究顯示CCRT 敏感組病灶治療前的ADC 值、D 值明顯高于不敏感組。Kato 等[20]研究報(bào)道，當(dāng)放療劑量為20 Gy 時(shí)，治療敏感組病灶的ADC 值、D 值、D*值、f值變化率均高于不敏感組，而當(dāng)劑量為40 Gy 時(shí)，只有ADC 值變化率在2 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且治療后2 周ADC 值以及治療后4 周ADC 值和f值判斷CCRT 療效的效能均較高[21]。另有研究[22-23]利用PET-MRI+IVIM 成像評估宮頸癌CCRT 療效及預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)，結(jié)果表明IVIM 參數(shù)均與腫瘤早期退縮率相關(guān)，其中，腫瘤治療前后D 值、f 值變化率是腫瘤早期退縮率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，D 值變化率是無復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。綜上，IVIM 參數(shù)及其變化率可以較好地評估和預(yù)測宮頸癌CCRT療效，診斷價(jià)值較DWI 更高，可獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果；但是不同研究間還存在差異，今后應(yīng)增加樣本量、統(tǒng)一參數(shù)以進(jìn)一步研究。

2.5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌的重要獨(dú)立預(yù)后影響因素，2018 版宮頸癌FIGO 分期也首次將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入分期中[24]，因此治療前準(zhǔn)確評估宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對臨床決策至關(guān)重要。已有研究[25]顯示DWI 及DCE-MRI 在鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具有較高的價(jià)值，鑒于IVIM 成像的優(yōu)勢，近年有研究者進(jìn)行了宮頸癌淋巴結(jié)的IVIM 成像研究。Wu等[26]研究顯示宮頸癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的平均D 值高于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，平均f 值低于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；與淋巴結(jié)的短徑、長徑及短長徑比值類似，D 值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)，而f 值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在負(fù)相關(guān)。Xu 等[27]利用PET-MRI+IVIM 成像鑒別宮頸癌淋巴結(jié)性質(zhì)，結(jié)果顯示平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值、總代謝腫瘤體積、總病灶糖酵解與ADC、D、f值在轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，診斷效能均較高；總代謝腫瘤體積、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值和D 值三者聯(lián)合判斷宮頸癌淋巴結(jié)性質(zhì)的預(yù)測價(jià)值最高（AUC 為0.983）。但是，多項(xiàng)研究[27-29]顯示PET-MRI 與IVIM 成像參數(shù)之間僅存在弱相關(guān)或無相關(guān)性。綜上，IVIM 成像較DWI 判斷宮頸癌淋巴結(jié)性質(zhì)的價(jià)值更高，但目前研究極少，而且由于以上研究均未做到影像淋巴結(jié)與病理淋巴結(jié)一一對應(yīng)，故研究結(jié)果差異較大。因此，亟需進(jìn)行宮頸癌淋巴結(jié)影像與病理一一對應(yīng)的IVIM 成像前瞻性研究，得出更加可靠的結(jié)果，以指導(dǎo)臨床做出精準(zhǔn)治療決策。

3 IVIM 成像與DCE-MRI 相關(guān)性

DCE-MRI 在評價(jià)組織血流灌注方面優(yōu)勢顯著，現(xiàn)已應(yīng)用于宮頸癌診斷、病理分類、分化程度及FIGO 分期判斷等方面[16，30]。由于IVIM 成像同樣可以定量描述組織的微循環(huán)灌注，而且具有無創(chuàng)性及無對比劑依賴性，對于不能使用對比劑的病人（如腎功能損傷和對比劑過敏者）更有意義，因此研究者們也進(jìn)行了IVIM 成像和DCE-MRI 的相關(guān)性研究。Lee 等[31]研究顯示，f·D*和Ktrans、f·D*和振幅因子、f·D*和最大相對強(qiáng)化率、f 和時(shí)間信號強(qiáng)度曲線下面積之間存在顯著正相關(guān)。竇等[15]研究表明，f 值與kep值、Ktrans值均呈正相關(guān)，且f 值與kep值聯(lián)合應(yīng)用能提高診斷效能（聯(lián)合應(yīng)用的AUC 為0.898）。可見，IVIM 與DCE-MRI 的參數(shù)具有顯著的相關(guān)性。由于IVIM 的灌注參數(shù)與DCE-MRI 參數(shù)的診斷效能類似，因此IVIM 成像或可應(yīng)用于無法進(jìn)行DCEMRI 檢查的病人。但是，不同研究結(jié)論并不完全一致，因此有必要規(guī)范及統(tǒng)一IVIM 掃描參數(shù)并行進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

IVIM 成像具有無創(chuàng)性評估宮頸癌組織中純水?dāng)U散與組織灌注的優(yōu)勢，較傳統(tǒng)DWI 診斷價(jià)值更高。目前IVIM 成像應(yīng)用于宮頸癌的研究，不同研究結(jié)果間存在差異，這與IVIM 的b 值數(shù)量及大小不統(tǒng)一有關(guān)。今后應(yīng)加強(qiáng)IVIM 成像參數(shù)的優(yōu)化以及在宮頸癌病理分類和分級中的應(yīng)用研究，以便優(yōu)化宮頸癌組織特征評估，精準(zhǔn)指導(dǎo)臨床治療決策。