楊菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與遺傳易感和代謝功能障礙相關(guān)的慢性脂肪性肝病，疾病譜包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[1-3]。近20年來(lái)NAFLD的發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，現(xiàn)已累及全球25%的人口，成為慢性肝病的第一大病因，NAFLD相關(guān)肝臟并發(fā)癥和死亡病例越來(lái)越多，嚴(yán)重危害人類健康。當(dāng)前NAFLD的患病率地區(qū)差異不再明顯，亞洲國(guó)家NAFLD患病率甚至高于西歐和北美，并且NAFLD的起病漸趨低齡化[1]。然而，至今國(guó)內(nèi)外尚缺乏治療NAFLD的特效藥物，生活方式干預(yù)雖能兼顧防治NAFLD和代謝心血管危險(xiǎn)因素但是難以實(shí)施。

在NAFLD的漫長(zhǎng)演變過(guò)程中，慢性炎癥損傷引起肝臟修復(fù)反應(yīng)，導(dǎo)致肝纖維化肝硬化和HCC。因此，防止NAFLD進(jìn)展為肝硬化及HCC是NAFLD患者管理的重要環(huán)節(jié)，而NAFLD的異質(zhì)性無(wú)疑增加了臨床識(shí)別這些進(jìn)展期肝病患者的難度。當(dāng)前有必要根據(jù)NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素來(lái)分層管理患者，并加強(qiáng)HCC高危人群HCC的預(yù)防和監(jiān)測(cè)。鑒于NAFLD是代謝綜合征(MetS)累及肝臟的病理表現(xiàn)，其與肥胖癥、血脂異常、2型糖尿病(T2DM)和高血壓病關(guān)系密切[4]。最近，Kanwal等[5]回顧性分析美國(guó)退伍軍人健康管理局NAFLD隊(duì)列人群發(fā)生肝硬化和 HCC的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2DM、肥胖、血脂異常和高血壓等都可獨(dú)立促進(jìn)肝病進(jìn)展，這些代謝心血管危險(xiǎn)因素協(xié)同損肝。

體質(zhì)量增加和肥胖僅次于吸煙是當(dāng)前癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因。除HCC外，肥胖及其相關(guān)NAFLD還與結(jié)直腸腫瘤、乳腺癌、膽管細(xì)胞癌、膽囊癌等惡性腫瘤的高發(fā)密切相關(guān)，肥胖的致癌作用及其機(jī)制值得深入研究。肥胖和血脂異常是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素[5]。肥胖和血脂紊亂都能引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚和活性氧(ROS)生成增加，誘發(fā)線粒體、過(guò)氧化物酶和微粒體氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加、肝臟細(xì)胞增殖，肝星狀細(xì)胞活化及肝纖維化。促炎細(xì)胞因子又能增強(qiáng)ROS的釋放和細(xì)胞損傷。肥胖會(huì)導(dǎo)致瘦素表達(dá)失調(diào)。瘦素是一種與飽腹感釋放有關(guān)的激素，有助于分解代謝狀態(tài)的產(chǎn)生。瘦素調(diào)節(jié)的改變可導(dǎo)致胰島素抵抗及其相關(guān)肝細(xì)胞脂肪變，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成釋放腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。TNF-α是一種與肝纖維化和HCC有關(guān)的促炎性細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)c-Jun 氨基末端激酶(JNK)激活，導(dǎo)致正常的胰島素受體信號(hào)受損，也可與核因子κB (NF-κB) 相互作用促進(jìn)凋亡、炎癥、增殖和血管生成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。肥胖相關(guān)的胰島素樣生長(zhǎng)因子的增加，可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移直接促進(jìn)肝細(xì)胞癌變。最近有研究發(fā)現(xiàn)，減重和體育鍛煉可以降低肥胖患者肝硬化和HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]。

高血壓看似不能直接影響肝纖維化進(jìn)展與HCC的發(fā)生，但血壓與心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)具有持續(xù)和一致的關(guān)系，而心血管疾病是NAFLD患者最常見(jiàn)的死亡原因[4-5]。越來(lái)越多的證據(jù)還表明，NAFLD的嚴(yán)重程度與亞臨床心肌重塑和功能障礙、慢性腎病、視網(wǎng)膜血管改變、充血性心力衰竭以及心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。

鑒于T2DM不僅單獨(dú)顯著促進(jìn)HCC的發(fā)生，而且顯著增強(qiáng)其他代謝因素的不良影響，T2DM是NAFLD相關(guān)HCC的特殊影響因素[5]。最近的一項(xiàng)匯集全球流行病學(xué)調(diào)查的meta分析顯示，T2DM患者NAFLD患病率為 57.8%[4]。多項(xiàng)研究報(bào)道T2DM與HCC的相關(guān)性最強(qiáng)，高胰島素血癥和增多的IGF-1分別與相應(yīng)的受體結(jié)合后刺激細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)HCC的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病還可通過(guò)激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，誘發(fā)肝細(xì)胞基因組不穩(wěn)定和肝細(xì)胞凋亡受抑制，從而參與肝細(xì)胞的癌變。此外，NAFLD合并T2DM患者并存的腸道細(xì)菌易位和肝臟鐵沉積增加也可促進(jìn)肝硬化和HCC的發(fā)生。及時(shí)有效控制NAFLD患者的血糖水平以及長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍或他汀類藥物可以降低T2DM相關(guān)HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，確切作用和潛在機(jī)制至今尚不明確。

Kanwal等[7]評(píng)估了肥胖、血脂異常，特別是T2DM與非肝硬化患者HCC發(fā)生的相關(guān)性。在這項(xiàng)研究中，NAFLD相關(guān)肝硬化患者發(fā)生HCC的概率顯著高于無(wú)肝硬化的病例，大約20%的HCC 發(fā)生在無(wú)肝硬化的NAFLD病例，這對(duì)當(dāng)前僅對(duì)肝硬化病例篩查HCC的策略提出挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有大多數(shù)研究將糖尿病和肥胖相關(guān)HCC的發(fā)病歸因于炎癥模型，無(wú)肝硬化背景的HCC的發(fā)病機(jī)制可能與肝硬化發(fā)生HCC不同，需要加強(qiáng)這方面的基礎(chǔ)研究。無(wú)獨(dú)有偶，最近一項(xiàng)歐洲研究發(fā)現(xiàn)非肝硬化HCC和T2DM之間存在負(fù)相關(guān)，提示表觀遺傳和環(huán)境因素參與T2DM、NAFLD患者HCC的發(fā)病。最近Grohmann等[8]通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肥胖通過(guò)不同的發(fā)病機(jī)制分別誘導(dǎo)NASH肝硬化和HCC的發(fā)生。

Kanwal等[5]為了尋找確定NAFLD的隊(duì)列密切隨訪以早期發(fā)現(xiàn)肝硬化和HCC，提出將重點(diǎn)放在具有多種代謝特征的受試者上。這是一種合理的研究方法，但會(huì)面臨亞組內(nèi)人數(shù)太多且無(wú)法集中研究等困境。在這項(xiàng)研究中，40%的T2DM患者合并NAFLD，而NAFLD患者往往同時(shí)存在T2DM與肥胖、高血壓、血脂異常等多種代謝紊亂，約20%的研究對(duì)象存在四種代謝紊亂，這些代謝紊亂對(duì)NAFLD患者肝硬化和HCC的發(fā)病肯定存在錯(cuò)綜復(fù)雜的相互影響。此外，該研究對(duì)象男性占95%，白種人占69%，平均體質(zhì)指數(shù)為31 kg/m2。為此，研究結(jié)果需要進(jìn)一步在不同性別、種族、國(guó)家以及有無(wú)肥胖群體中驗(yàn)證代謝因素在NAFLD相關(guān)HCC發(fā)病中的作用。

在肥胖、T2DM和NAFLD的漫長(zhǎng)病程中，激素軸和細(xì)胞因子通路失調(diào)，引起代謝性炎癥和免疫損傷的惡性循環(huán)，從而可能誘發(fā)導(dǎo)致HCC發(fā)生的慢性活動(dòng)性炎癥狀態(tài)。遺傳和表觀遺傳因素與宿主的代謝因素和環(huán)境因素錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用和級(jí)聯(lián)反應(yīng)，共同促進(jìn)NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生和發(fā)展。通過(guò)節(jié)制飲食、增加運(yùn)動(dòng)以及及時(shí)應(yīng)用阿斯匹林、二甲雙胍、他汀等藥物有效減肥和調(diào)整糖脂代謝紊亂，有可能阻止NAFLD患者肝病進(jìn)展和降低肝病殘疾和死亡風(fēng)險(xiǎn)。代謝綜合征相關(guān)的脂肪性肝病的疾病譜包括肝硬化和HCC，而肝硬化并非肥胖和代謝綜合征患者HCC發(fā)生的必備條件，在代謝綜合征的諸多組分中誰(shuí)是HCC發(fā)病的真正元兇仍需研究證實(shí)，當(dāng)前仍需加強(qiáng)NAFLD患者HCC發(fā)病機(jī)制的研究以尋找分子靶標(biāo)用于癌癥篩查和干預(yù)。