范文瀚 羅怡平 廖威 李成忠

肝衰竭是由藥物、病毒、理化等多種因素所導(dǎo)致的嚴(yán)重肝臟功能損害，以膽紅素進(jìn)行性升高、凝血時(shí)間延長(zhǎng)、白蛋白水平下降、肝昏迷、腹水等為主要表現(xiàn)的一類綜合征[1]有研究表明其死亡率可高達(dá)40～90%[2]。在我國(guó)，肝衰竭的主要原因是HBV感染。部分肝衰竭患者由于抗生素及激素的使用、長(zhǎng)期臥床、腸道細(xì)菌移位等諸多原因?qū)е旅庖吖δ艿拖拢珊喜⒄婢腥?，使得病情進(jìn)一步加重，加大了治療的難度，預(yù)后極差。有文獻(xiàn)報(bào)道，肝衰竭合并微生物感染患者的死亡率遠(yuǎn)高于非感染患者[3-4]，尤其是合并真菌感染者。因此，在肝衰竭患者的診治過程中，盡早發(fā)現(xiàn)并診斷真菌感染，及時(shí)采取預(yù)防及治療措施，密切監(jiān)測(cè)易感人群及易感因素在臨床中顯得尤為重要。

一、易感因素

(一)疾病本身：1.腹水 肝衰竭患者由于肝臟合成蛋白的能力下降，膠體滲透壓低、門脈高壓、醛固酮增多和抗利尿激素的增加及有效循環(huán)血容量不足等諸多因素，均可導(dǎo)致腹水的出現(xiàn)。有人分析了肝衰竭患者無菌腹水中真菌DNA存在狀況[5]，利用PCR技術(shù)直接檢測(cè)標(biāo)本的真菌DNA并克隆測(cè)序，有將近1/5的患者的腹水中可見檢出白色念珠菌DNA序列，其與血液及糞便序列間的相似性高于99%。由此看來，肝衰竭患者無菌腹水中能夠檢測(cè)到真菌DNA，并且腹水和血清中檢測(cè)到的真菌DNA易位于腸道。2.白細(xì)胞水平低下 在肝衰竭患者中，有相當(dāng)一部分人群存在慢性肝病及肝硬化基礎(chǔ)[6]，而在慢性肝病及肝硬化患者中，由于大部分患者存在脾功能亢進(jìn)而導(dǎo)致白細(xì)胞水平的明顯下降的人群不在少數(shù)。白細(xì)胞作為抵御細(xì)菌等病原微生物感染的重要免疫細(xì)胞。而真菌感染的發(fā)生，從某種程度上取決于機(jī)體免疫狀態(tài)與真菌致病毒力之間的博弈[7]。白細(xì)胞水平的下降一定程度降低了機(jī)體的免疫力，從而增加了機(jī)體感染真菌的風(fēng)險(xiǎn)。3.MELD及Child-pugh評(píng)分水平較高 MELD及Child-pugh評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(CTP評(píng)分)是終末期肝病最為常用的兩個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，其分值越高，表示病情越重，死亡率越高。有研究認(rèn)為[8-9]，MELD評(píng)分及CTP評(píng)分的升高，不僅是肝衰竭或終末期肝病患者預(yù)后差、死亡率高的預(yù)判標(biāo)準(zhǔn)，也是肝衰竭患者真菌感染的高危因素。高評(píng)分人群與細(xì)菌及真菌感染顯著相關(guān)，且預(yù)后較差[10-11]。另一項(xiàng)研究則認(rèn)為[12]，有肝硬化基礎(chǔ)的肝衰竭患者，比沒有肝硬化的患者，其發(fā)生隱球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)高出24倍之多。4.血糖水平較高 有人對(duì)長(zhǎng)期住院的224例肝衰竭患者醫(yī)院感染的病原學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)因素分析[13]，其中合并糖尿病的肝衰竭患者發(fā)生細(xì)菌及真菌感染的機(jī)會(huì)明顯高于沒有糖尿病的患者。

(二)治療因素： 1.抗生素及激素的長(zhǎng)期使用 由于肝衰竭患者治療周期較長(zhǎng)，病情較重，在疾病發(fā)生及發(fā)展過程中較易發(fā)生各種各樣機(jī)會(huì)性感染。細(xì)菌感染在各項(xiàng)感染中較為常見，如腸道菌群易位導(dǎo)致的腸腔感染，頑固性腹水所致的腹腔感染及自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生，以及肺部及血流等感染均時(shí)有發(fā)生，甚至部分患者出現(xiàn)了侵襲性的肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal disease，IPFD)。 有研究認(rèn)為[14]，隨著抗生素使用時(shí)間的延長(zhǎng)，肝硬化患者糞便中細(xì)菌比例發(fā)生明顯改變，且念珠菌的數(shù)量大大增加。細(xì)菌與真菌的重疊感染一方面增加了抗感染治療的難度，另一方面，也增加了耐藥的發(fā)生率。肝衰竭患者免疫低下，加上一些感染所需治療周期較長(zhǎng)，劑量較大，臨床治療過程中對(duì)于抗生素的選擇也以高階、廣譜作為治療首選的情況較為多見，部分醫(yī)生憑主觀經(jīng)驗(yàn)隨意選擇抗生素種類及劑量，使得抗感染治療不規(guī)范的案例屢見不鮮。在增加感染機(jī)會(huì)的同時(shí)，也容易引起肝功能的損傷。有研究表明[15]，抗生素的長(zhǎng)期使用，可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，腸道正常菌落與致病菌落比例失衡，增加真菌性腸炎發(fā)生的機(jī)會(huì)。由于炎癥因子的聚集及腸壁黏膜通透性的增加，大量致病微生物通過腸腔轉(zhuǎn)移至腹腔，進(jìn)一步引發(fā)真菌性腹膜炎。另有研究認(rèn)為[16]，廣譜抗生素的使用使得容易念珠菌成為腸道內(nèi)的主要菌株，而血液中的抗藥性念珠菌導(dǎo)致30%的感染者死亡，一定程度上增加了抗真菌治療的難度。另一方面，糖皮質(zhì)激素由于具有抗炎、抗休克、減輕細(xì)胞炎癥及抑制免疫等功能，數(shù)十年來一直被臨床用于急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭及亞急性肝衰竭的治療。我國(guó)肝衰竭指南也認(rèn)為[17-18]，在肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，可酌情考慮使用。在病程晚期，若出現(xiàn)肝性腦病、上消化道出血、感染等相關(guān)并發(fā)癥，則不宜使用。由于肝衰竭患者關(guān)于激素治療的劑量、療程、激素種類的選擇及治療時(shí)機(jī)一直沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，所以在使用糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭時(shí)引發(fā)的爭(zhēng)議也較多。不規(guī)則的使用激素，容易導(dǎo)致使機(jī)體抵抗力下降、白細(xì)胞吞噬能力降低及菌群失調(diào)，從而誘發(fā)霉菌性腸炎、真菌性腹膜炎，甚至IPFD[19]。2.侵入性操作 肝衰竭患者在住院期間，時(shí)常會(huì)接受一些侵入性操作，諸如：留置針、深靜脈置管、胸腹腔穿刺術(shù)、留置導(dǎo)尿及人工肝等。如醫(yī)護(hù)人員不遵循無菌操作，病原微生物極易通過皮膚或穿刺部位入侵，導(dǎo)致感染的發(fā)生。多項(xiàng)證據(jù)表明[20-21]，不規(guī)范的侵入性操作及未嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作等均可增加真菌感染的機(jī)會(huì)。故規(guī)范操作，定期檢測(cè)血常規(guī)及相關(guān)炎癥指標(biāo)尤為重要。

二、臨床特征

(一)感染特點(diǎn): 真菌感染在肝衰竭患者中時(shí)有發(fā)生，而明確其感染部位、感染菌種及評(píng)估嚴(yán)重程度尤為重要。在一項(xiàng)小樣本的國(guó)內(nèi)回顧性研究中[22]，分析了96例肝衰竭伴真菌感染患者的臨床特點(diǎn)。其中真菌感染以假絲酵母菌為主，其 中白色假絲酵母菌感染率占50.6% ，曲霉菌、毛霉菌、馬爾尼菲青霉菌的感染率為23.1%，感染部位以肺部感染者占比最多(32.3%)，其次為口咽部、腸道分別為25%及19.8%。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)240例肝衰竭伴真菌感染患者的調(diào)查與分析中顯示[23]，其中侵襲性念珠菌感染占了37%，侵襲性曲霉菌感染占30%，念珠菌侵襲部位主要為口腔、腹腔及腸道，而曲霉菌感染部位主要是肺部。國(guó)外的研究與國(guó)內(nèi)感染的菌株類型及占比基本類似。多項(xiàng)研究顯示，侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)中，白色念珠菌占據(jù)50%以上。此外，白色念珠菌以外的真菌感染，如曲霉菌感染導(dǎo)致IFI的比例也在逐年增加[24]。

(二)臨床表現(xiàn)：肺部真菌感染中，IPFD較為多見。主要臨床表現(xiàn)為高熱、寒戰(zhàn)、咳嗽咯痰、胸痛、胸悶氣急及呼吸困難等。部分患者甚至出現(xiàn)侵襲性肺部曲霉菌感染，發(fā)病急驟、病情兇險(xiǎn)、預(yù)后較差、死亡率高。肺曲霉菌為機(jī)會(huì)性感染。孢子吸入下呼吸道出芽形成菌絲，附著于深層氣道基底膜，從而侵犯氣管及支氣管，進(jìn)一步使其出現(xiàn)炎性浸潤(rùn)、化膿、肉芽腫等病理變化，如不積極治療，五年死亡率高達(dá)75%～80%[25-26]。暈輪征和結(jié)節(jié)影為IPFD早期典型表現(xiàn)，尤其暈輪征對(duì)早期IPA有較高特異性，病理基礎(chǔ)是出血性肺梗塞，中央結(jié)節(jié)為壞死的肺組織，周邊暈輪征為壞死周邊局部出血?？諝庑略抡魇强涨粌?nèi)類圓形曲菌球和空腔壁形成的新月形影。主要出現(xiàn)于IPA后期，出現(xiàn)率為40%，特異性低于暈輪征。此外，白色念珠菌是口腔的常駐菌群，感染時(shí)可出現(xiàn)白色黏膜斑。腹腔及腸道感染常見發(fā)熱、腹脹腹痛、腹瀉、大便可能泡沫樣或黏液樣。由于真菌感染臨床表現(xiàn)多缺乏特異性，故診斷時(shí)需結(jié)合血檢驗(yàn)、影像學(xué)及病理等提高診斷精準(zhǔn)度。

三．診斷及治療

對(duì)于真菌的病原學(xué)診斷，除了結(jié)合臨床表現(xiàn)外，需采集患者血液、體液及組織進(jìn)行培養(yǎng)及病理檢測(cè)，以明確診斷。對(duì)于IFD(invasive fungal disease，IFD)，中國(guó)侵襲性真菌感染工作組經(jīng)反復(fù)討論，參照歐洲癌癥研究和治療組織感染性疾病協(xié)作組(EORTC-IDG)和美國(guó)真菌病研究組(MSG)標(biāo)準(zhǔn)等，在原有指南基礎(chǔ)上進(jìn)行了修正。將其分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個(gè)級(jí)別進(jìn)行評(píng)估[27]。在確診級(jí)別中，包括鏡下可見或影像學(xué)證據(jù)、在針吸或活檢取得組織中，采用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法獲檢菌絲或球形體(絲狀真菌)，無菌術(shù)下取得標(biāo)本 培養(yǎng)結(jié)果呈陽(yáng)性、組織標(biāo)本染色、血液中檢出真菌等。組織病理仍是確診IFD的金指標(biāo)。近年來，在隱球菌檢測(cè)方面，由于印度墨汁染色敏感性差，陽(yáng)性檢出率很低，而金標(biāo)準(zhǔn)腦脊液或血液培養(yǎng)陽(yáng)性率低、鑒定時(shí)間長(zhǎng)，易誤診。隱球菌抗原檢測(cè)膠體金法以其無需樣本預(yù)處理、出結(jié)果快、結(jié)果客觀、特異性及敏感度高等特點(diǎn)，已推廣用于臨床。在治療方面，主要分為預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療以及目標(biāo)治療。預(yù)防治療中，分為初級(jí)預(yù)防和再次預(yù)防[27]。循證醫(yī)學(xué)表明，IFD發(fā)生率≥3%～5%的人群可通過預(yù)防性抗真菌治療獲益。而IFD發(fā)生率≥10%的高危人群獲益則更為顯著，此外，有報(bào)道認(rèn)為，MSCT能夠準(zhǔn)確顯示侵襲性肺曲霉菌感染病灶的特征，具有很高的診斷準(zhǔn)確率，并可以對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估[28-29]。對(duì)于既往已確診真菌感染并已接受抗真菌治療達(dá)到完全或部分治愈的患者，如需接受化療或免疫抑制劑治療，建議進(jìn)行再次預(yù)防。再次預(yù)防推薦的抗真菌藥物首選既往抗真菌治療有效藥物，劑量與初級(jí)預(yù)防相同，多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素脂質(zhì)體或泊沙康唑等[30]。由于一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)院檢測(cè)方法的欠缺、較長(zhǎng)的檢驗(yàn)周期及較低的培養(yǎng)陽(yáng)性率，使得經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療在臨床治療較為常見。對(duì)于一些免疫低下的，存在潛在真菌感染風(fēng)險(xiǎn)的高?；颊撸绨籽?、AIDS、中性粒細(xì)胞減少、肝衰竭、糖尿病等基礎(chǔ)疾病及廣譜抗生素4～7 d無效的患者，可作為經(jīng)驗(yàn)性抗真菌感染的主要標(biāo)準(zhǔn)[31-32]。對(duì)于抗真菌治療的療效評(píng)估，需綜合包括癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)、生化、微生物等檢查階段性評(píng)估。臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)的患者，推薦治療14d后復(fù)查影像學(xué)檢查[33]。

四、小結(jié)

綜上所述，肝衰竭合并真菌感染的危險(xiǎn)因素眾多，主要是由于免疫下降導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染可能性較大。感染后使得病情加重，大大增加了臨床治療的難度及死亡風(fēng)險(xiǎn)。如一旦合并IFD，其治療難度會(huì)進(jìn)一步加大，死亡率也隨之大幅提升。在肝衰竭患者的臨床診治過程中，臨床醫(yī)生需警惕合并真菌感染的可能，正確合理應(yīng)用抗生素及激素等藥物，對(duì)高危人群及時(shí)采取預(yù)防措施，必要時(shí)可給與經(jīng)驗(yàn)性治療，并在治療后及時(shí)給與療效評(píng)估。盡可能做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以提高患者的生存率。