王寶娟，宮政，胡祖賢，夏天

人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是生殖道感染最常見的病毒之一，其是一種雙鏈閉環(huán)無包膜的DNA腺病毒[1]，該病毒的基因組可分為3個主要結(jié)構(gòu)域：1個大小為1 kb的上游非編碼調(diào)控區(qū)；1個具有6個基因的早期區(qū)域，即E6、E7、E1、E2、E4和E5；以及1個帶有2個基因的晚期區(qū)域，即L1（主要衣殼蛋白）和L2（小衣殼蛋白）[2]。根據(jù)其侵犯的組織部位不同將其分為皮膚型和黏膜型，根據(jù)致病性的不同又可分為高危型和低危型[3]。與生殖道感染有關(guān)的是黏膜型[4]。HPV感染在性生活活躍的人群中普遍存在，育齡期男性與女性是感染的多發(fā)群體，最新的一項Meta分析顯示，2000年1月—2018年6月的中國大陸女性高危型HPV總感染率約為19.0%[5]。盡管大多數(shù)感染為自限性，感染者可以通過自身的免疫力清除病毒，而HPV病毒尤其是高危型HPV的反復(fù)感染易轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸上皮內(nèi)瘤變，甚至?xí)T發(fā)宮頸、肛門及口咽腔的惡性腫瘤。有報告顯示女性在妊娠期更容易受到HPV感染，HPV持續(xù)感染可能對生殖健康與妊娠產(chǎn)生不利影響。因此目前HPV感染與妊娠結(jié)局以及輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）成功率等問題開始逐漸引起相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者的關(guān)注。綜述HPV感染對生殖領(lǐng)域與妊娠結(jié)局相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 HPV妊娠期易感性

妊娠期女性存在高雌激素狀態(tài)，伴隨著孕激素、人絨毛膜促性腺激素、人胎盤催乳素及腎上腺素分泌增加，這不僅導(dǎo)致了HPV復(fù)制活躍，還會協(xié)同胎兒發(fā)育期產(chǎn)生的多種胚胎抗原共同抑制母體的免疫反應(yīng)，削弱母體的抗病毒感染能力，同時妊娠婦女宮頸的血運(yùn)增加、移行帶外移、基底細(xì)胞增生活躍及陰道分泌物增加等妊娠期變化為HPV生長提供了更有利的條件[6]，這可以解釋有研究得出的“妊娠期HPV感染率較非妊娠期更高”的結(jié)論。但是也有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期與非妊娠期HPV感染率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故有學(xué)者持相反觀點，認(rèn)為HPV感染存在多重影響因素，如生活習(xí)慣、妊娠次數(shù)、年齡和種族等，而妊娠并不能作為獨立因素增加HPV的易感性[7]。

目前關(guān)于HPV感染變化在妊娠期與非妊娠期相比較的數(shù)據(jù)不足，主要是由于大部分HPV感染呈一過性，持續(xù)感染的時間不足以引起相應(yīng)病變。盡管妊娠狀態(tài)會增加HPV，尤其是高危型HPV的感染率，卻并不會加重宮頸病變的進(jìn)展，并且HPV感染在分娩后可以隨著免疫力的恢復(fù)而消退，同時可以觀察到細(xì)胞學(xué)改變的逆轉(zhuǎn)和已有疣體積的縮小甚至消失[8]。

2 HPV感染對異常妊娠的影響

2.1 HPV感染與自然流產(chǎn)的關(guān)系 自然狀態(tài)（非人為目的造成）發(fā)生的流產(chǎn)稱為自然流產(chǎn)，其發(fā)病原因十分復(fù)雜。HPV E6/E7和L1的基因表達(dá)可導(dǎo)致囊胚DNA碎片增加，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常，HPV-DNA轉(zhuǎn)染使滋養(yǎng)層細(xì)胞具有更高的凋亡率，引起胎盤活力和黏附性的改變，減少胎盤向子宮壁的植入，干擾降血途徑（descending hematogenous route），影響胚胎著床，進(jìn)而導(dǎo)致早期流產(chǎn)的發(fā)生[9]。然而臨床的數(shù)據(jù)卻有爭議，一項意大利病例對照研究探討了HPV感染對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的影響，結(jié)果表明，無復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的女性HPV感染率較高，HPV感染的清除周期較有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的高危婦女進(jìn)程更長，推測可能是由于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的免疫應(yīng)答較為敏感，對于異物的清除作用較強(qiáng)，可對HPV病毒及時進(jìn)行清除，起到保護(hù)宮頸的作用[10]。2018年一項薈萃分析顯示，HPV感染可增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險，不同基因型HPV感染可能造成不同程度的不良妊娠結(jié)局[11]。一項對自發(fā)性早產(chǎn)婦女進(jìn)行的觀察性病例對照研究結(jié)果顯示，胎齡與胎兒的病毒載量和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）基因表達(dá)率呈正相關(guān)，說明流產(chǎn)發(fā)生的時間與病毒載量和MMP-2基因表達(dá)率密切相關(guān)[12]。

2.2 HPV感染與異位妊娠的關(guān)系 HPV感染可能是異位妊娠（輸卵管妊娠）的病因之一。HPV感染會造成組織細(xì)胞的損傷和增生，減弱機(jī)體的血管反應(yīng)與免疫反應(yīng)，從而損傷輸卵管的形態(tài)結(jié)構(gòu)及生理功能，阻斷了受精卵在其中的正常運(yùn)行，進(jìn)而導(dǎo)致異位妊娠[13]。然而，已有證據(jù)顯示HPV感染易合并其他下生殖道病原體的感染，目前已證實解脲脲原體、沙眼衣原體和淋病奈瑟菌感染會使異位妊娠的風(fēng)險增加[14-15]，所以未來的研究方向應(yīng)關(guān)注輸卵管炎癥是否單純?yōu)镠PV感染所造成，以及不同亞型的HPV感染是否對輸卵管妊娠的發(fā)生有不同影響。

3 HPV感染與分娩方式及新生兒結(jié)局

研究顯示，在胎盤、臍帶血及新生兒口腔黏膜均可檢測到HPV，且新生兒出生時檢測出的HPV基因型與其母親一致，這提示HPV陽性的母親與其新生兒之間確實存在垂直傳播[16]。2018年一項薈萃分析顯示，來自子宮的母血和臍帶血中HPV基因型一致，這證明HPV也存在宮內(nèi)傳播，同時發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)仍有14.9%的垂直傳播風(fēng)險，所以HPV陽性并不是剖宮產(chǎn)的絕對指征[17]。

Kaur等[18]對2004—2011年美國妊娠風(fēng)險監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HPV感染與新生兒低出生體質(zhì)量顯著相關(guān)。后續(xù)研究表明其機(jī)制可能是因為妊娠期HPV陽性的狀態(tài)下，胎兒生長受限的風(fēng)險增加[19]。Caballero等[20]對2010—2015年的回顧性隊列研究也得出了這一結(jié)論，還發(fā)現(xiàn)HPV感染與早產(chǎn)胎膜早破 （preterm premature rupture of membranes，PPROM）、新生兒敗血癥和呼吸窘迫綜合征有關(guān)。但也有研究得出相反的結(jié)論，Nimrodi等[21]通過以人群為基礎(chǔ)的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，HPV檢測陽性與胎兒生長受限、PPROM、宮頸機(jī)能不全、胎盤早剝等并發(fā)癥無關(guān)。

HPV陽性新生兒大多可以自行清除病毒，數(shù)據(jù)顯示新生兒出生時口腔黏膜檢測出的HPV DNA在出生后6個月～2年的時間內(nèi)可以全部轉(zhuǎn)陰[22]。目前相關(guān)學(xué)者廣泛認(rèn)同反復(fù)感染HPV的母親其胎兒出生后易患皮膚疣和呼吸道乳頭狀瘤（juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis，JORRP），喉乳頭狀瘤反復(fù)發(fā)作和侵襲性生長會造成兒童呼吸道阻塞。不過該病會隨兒童自身免疫力的恢復(fù)而逐漸好轉(zhuǎn)，因此調(diào)查顯示，JORRP在青少年中的發(fā)病率和流行率分別為0.49/100 000和1.04/100 000（來自南非的數(shù)據(jù)）[23]；美國的總體發(fā)病率為0.51/100 000～1.03/100 000，流行率為 1.45/100 000～2.93/100 000[24]。目前尚缺乏中國對于JORRP的相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計。

4 HPV感染對ART妊娠成功率及妊娠結(jié)局的影響

在ART過程中，HPV感染除了可能會影響雙方配子質(zhì)量，還可能影響頂體反應(yīng)、精卵相互作用以及精子與卵子的融合過程，進(jìn)而可能影響ART的妊娠成功率及妊娠結(jié)局。

4.1 HPV對生殖細(xì)胞質(zhì)量的影響 HPV感染男性配子與男性不育癥的發(fā)生密切相關(guān)，其可以導(dǎo)致精子活力下降，總精子數(shù)、正常精子計數(shù)減少，精子頭部位移幅度降低、精子形態(tài)異常及精子DNA碎片化伴隨非整倍體增加，從而影響男性生育[25]。最新的Meta分析表明，不育男性精液中HPV-DNA的患病率為20.4%，顯著高于普通人群（11.4%）[26]。而通過接種疫苗可以提高患者精子活力，降低抗精子抗體（antisperm antibody，ASAb）水平，降低精子中HPV的檢出率，且可以增加伴侶的妊娠率和分娩率，降低流產(chǎn)率[27]。

關(guān)于HPV感染對女性配子影響的研究十分有限，研究更多集中在HPV誘發(fā)的卵巢腫瘤方面。有研究發(fā)現(xiàn)，HPV18、33型誘發(fā)的卵巢上皮癌會對卵子的發(fā)育及排卵產(chǎn)生不利影響[28]。Chan等[29]檢測出卵母細(xì)胞能攜帶HPV等外源DNA，同時透明帶對外源HPV DNA分子沒有屏障作用。臨床上關(guān)于HPV感染對體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）過程中的獲卵率及卵母細(xì)胞質(zhì)量的影響機(jī)制的研究還處于空白狀態(tài)，還需要進(jìn)行大樣本量的臨床研究及基礎(chǔ)機(jī)制研究。

4.2 HPV對生殖細(xì)胞結(jié)合過程的影響 精子與卵母細(xì)胞結(jié)合的部位位于精子頭部的赤道板區(qū)，體外研究發(fā)現(xiàn)，此部位正是精子HPV L1衣殼蛋白與精子表面的糖胺聚糖合成酶1的結(jié)合位點[30]。因此在受精過程中，精子也可能是HPV轉(zhuǎn)移到卵母細(xì)胞的載體——轉(zhuǎn)染HPV E6/E7基因或暴露于HPV L1衣殼蛋白的精子能夠穿透卵母細(xì)胞，并將病毒DNA轉(zhuǎn)移到卵母細(xì)胞，然后病毒基因在卵母細(xì)胞中被激活和轉(zhuǎn)錄[31]。此外，HPV感染是產(chǎn)生ASAb的危險因素，其可能通過干擾精子運(yùn)動及精卵融合過程，進(jìn)而影響受精卵質(zhì)量。Garolla等[32]報道，132例接受IVFET的女性中，HPV陽性組囊胚形成率明顯降低（27.3%vs.54.1%）。然而有學(xué)者認(rèn)為女性HPV陽性本身并不影響ART的成功，相反，若先行治療HPV感染問題，會額外增加ART周期時間，降低卵巢儲備功能，從而導(dǎo)致ART結(jié)果不佳[33]。最新的薈萃研究表明，除了早產(chǎn)，沒有足夠的證據(jù)表明HPV感染與ART不良妊娠結(jié)局有關(guān)[34]。

5 接種HPV疫苗對妊娠的影響

目前上市的3種HPV疫苗均為預(yù)防性疫苗，世界衛(wèi)生組織（WHO）和美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）均建議妊娠婦女應(yīng)避免接種HPV疫苗，而有些婦女在妊娠早期未明確是否妊娠前提下接種HPV疫苗，F(xiàn)aber等[35]對522 704例妊娠婦女的研究顯示，在HPV疫苗接種期間妊娠，其意外流產(chǎn)、死產(chǎn)及嬰兒死亡的風(fēng)險并沒有增加。此前的一些研究未提示在妊娠前或者妊娠期接種HPV疫苗會增加妊娠不良結(jié)局，但是這方面的數(shù)據(jù)還不足，并且多數(shù)來源于國外，在國內(nèi)仍需要更多前瞻性的隊列研究與大樣本的隨機(jī)臨床試驗來進(jìn)一步明確接種HPV疫苗對于生殖健康的影響。

6 結(jié)語

綜上，HPV感染會影響胚胎質(zhì)量及ART的妊娠成功率，增加自然流產(chǎn)或異位妊娠的風(fēng)險。同時HPV感染存在母嬰垂直傳播，對新生兒存在隱患，這確實需要引起學(xué)者們的重視。然而，目前HPV在生殖領(lǐng)域研究較少，且HPV感染比較特殊，其只感染人類的皮膚黏膜，且對人體免疫力變化比較敏感，這會導(dǎo)致臨床研究數(shù)據(jù)的波動；在已有研究中，各個研究的樣本量、納入人群、納入標(biāo)準(zhǔn)不同，導(dǎo)致其數(shù)據(jù)結(jié)果相差較大甚至完全相反。HPV感染仍需更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)研究和臨床研究以進(jìn)一步揭示其對妊娠結(jié)局的影響并探索其中的作用機(jī)制。