陳雅雪，劉新蓮，丁巖

女性絕經(jīng)后，隨著卵巢內(nèi)分泌功能衰退，體內(nèi)雌激素水平減低，將出現(xiàn)一系列更年期癥狀，包括潮熱、盜汗等血管舒縮癥狀，煩躁、易怒等心境障礙癥狀，也包括陰道干澀、陰道燒灼痛、性交困難等外陰陰道萎縮（VVA）癥狀[1]。以上癥狀與患者年齡、絕經(jīng)時(shí)間、性交頻率等有關(guān)。其中，血管舒縮癥狀及心境障礙癥狀能隨著絕經(jīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而緩解，相反VVA癥狀通常會(huì)隨絕經(jīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而進(jìn)行性加重，若不給予治療將明顯影響患者的生活質(zhì)量[2]。

1 流行病學(xué)

隨著人均壽命的延長(zhǎng)，婦女1/3的時(shí)間將在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期度過(guò)。通過(guò)檢索1969—2008年發(fā)表在Medline上的原始報(bào)告、Meta分析及已更新的陰道萎縮治療指南發(fā)現(xiàn)，15%的圍絕經(jīng)期女性和40%～57%的絕經(jīng)后女性有泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的癥狀，然而只有不到25%的女性接受了治療[3]。而van Geelen等[4]的研究表明，VVA發(fā)生率遠(yuǎn)高于臨床所見(jiàn)，主要是由于在VVA癥狀尚可忍受時(shí)，很多婦女認(rèn)為這是絕經(jīng)的正常生理癥狀，不愿主動(dòng)就診，甚至在就診過(guò)程中回避相關(guān)癥狀。這種現(xiàn)象在偏遠(yuǎn)地區(qū)和平均文化程度相對(duì)較低的地區(qū)更明顯。一項(xiàng)在歐洲4個(gè)國(guó)家（意大利、德國(guó)、西班牙、英國(guó)）進(jìn)行的網(wǎng)上調(diào)查結(jié)果顯示，7 284名參與者中共1 000名婦女有VVA癥狀，其中最常見(jiàn)的癥狀是陰道干澀（78%），其次是性交痛（31%）、陰道刺激（30%）和陰道/外陰疼痛（8%），各地區(qū)間無(wú)顯著差異[5]。Stephenson等[6]研究表明，婦女在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期的性功能障礙發(fā)生率為79.4%，是育齡女性的2.3倍。Cruz等[7]研究表明，更年期女性性功能障礙發(fā)病率明顯升高，且更年期癥狀的嚴(yán)重程度與性功能障礙呈正相關(guān)。

2 病理生理與臨床表現(xiàn)

女性泌尿生殖道上皮內(nèi)廣泛分布著雌激素受體（estrogenreceptor，ER），絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女的陰道組織中均分布著ERα，而ERβ僅存在于絕經(jīng)前婦女的陰道組織[8]。絕經(jīng)前陰道受較高水平雌激素的影響，上皮內(nèi)血流豐富，表面皺褶厚，濕潤(rùn)。陰道上皮細(xì)胞內(nèi)糖原含量較高，在乳酸桿菌的作用下分解成乳酸，使陰道內(nèi)保持酸性環(huán)境（pH≤4.5，多在3.8～4.4），同時(shí)豐滿(mǎn)的外陰遮擋陰道，宮頸腺體分泌的黏液栓可預(yù)防致病菌進(jìn)入上生殖道等，具有陰道自?xún)糇饔肹3]。絕經(jīng)后陰道黏膜ER數(shù)量減少，使外陰及陰道上皮失去上述特征。陰道前庭的上皮菲薄、干燥，隨著萎縮的進(jìn)展，陰唇的脂肪墊消失，使得大陰唇下垂，小陰唇不易見(jiàn)到，覆蓋陰蒂的包皮退縮。外陰陰道上皮逐漸變薄、蒼白，最終失去彈性，干燥。陰道皺襞消失，陰道變得狹長(zhǎng)，宮頸萎縮，前后穹隆逐漸消失。陰道萎縮的主要癥狀包括陰道干澀、外陰陰道灼痛不適、瘙癢以及性交痛或性交困難，若不進(jìn)行干預(yù)，會(huì)隨絕經(jīng)時(shí)間延長(zhǎng)而加重，影響生活質(zhì)量[9]。若在絕經(jīng)后陰道局部抵抗力下降的基礎(chǔ)上病原菌入侵引起炎癥，則還可表現(xiàn)為陰道分泌物增多、稀薄、異味，呈淡黃色，感染嚴(yán)重者呈膿血性白帶，并伴有嚴(yán)重的陰道瘙癢及灼燒不適[9]。臨床上可以通過(guò)陰道健康指數(shù)快速有效地評(píng)估外陰陰道老化情況，該方法可以在婦科檢查時(shí)由檢查者通過(guò)陰道濕潤(rùn)度、陰道分泌物分泌量、陰道彈性、陰道黏膜及陰道pH值來(lái)評(píng)估。

絕經(jīng)后ER會(huì)減少但不會(huì)完全消失，而且，作為對(duì)外源性雌激素的反應(yīng)，陰道中的ER數(shù)量可以恢復(fù)到絕經(jīng)前水平[10]。一項(xiàng)使用陰道-宮頸上皮細(xì)胞培養(yǎng)的模型系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，衰老和雌激素水平低都是降低陰道-宮頸旁細(xì)胞通透性的獨(dú)立因素[2]，這也可能是VVA患者及時(shí)使用雌激素治療能維持并恢復(fù)至絕經(jīng)前陰道正常形態(tài)的原因。

3 VVA的治療進(jìn)展

目前VVA的治療方式較多，臨床上使用較多的仍是激素治療，但鑒于人群的不同，有些患者對(duì)于激素替代治療難以接受，或有激素治療的禁忌證或高危因素，如乳腺腫瘤、子宮肌瘤、卵巢囊腫、血栓形成等，可能會(huì)選擇其他治療方式。

3.1 激素治療 2007年北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)（The North American Menopause Society，NAMS）立場(chǎng)聲明認(rèn)為，不同給藥方式的雌激素療法（ET）均為中重度VVA的標(biāo)準(zhǔn)療法[2]。2012年更新的臨床指南進(jìn)一步明確了絕經(jīng)后女性不同年齡段及絕經(jīng)后不同時(shí)間段使用ET和雌孕激素聯(lián)合療法（EPT）的益處及風(fēng)險(xiǎn)[11]。并且ET治療用藥方式靈活，耐受性較好，受體群眾廣泛，價(jià)格相對(duì)可接受，已成為臨床治療VVA的首選治療方式。

3.1.1 全身用藥 2012年NAMS激素治療立場(chǎng)聲明中明確指出，不論ET是否聯(lián)合孕激素，都是治療絕經(jīng)相關(guān)血管舒縮癥狀及其造成的潛在結(jié)果——如失眠、易怒、注意力不集中及生活質(zhì)量（QOL）下降等，最有效的方法[11]。適量雌激素不能治療但可以預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，并且用藥期間效果持續(xù)存在。薛昊罡等[12]研究結(jié)果顯示，血清雌二醇水平與骨密度呈正相關(guān)。Grady等[13]進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)——心臟與雌/孕激素替代治療研究（the heart and estrogen/progestin replacement study，HERS），也是首個(gè)驗(yàn)證激素治療預(yù)防絕經(jīng)后冠心病復(fù)發(fā)有效性和安全性的對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示激素治療可以降低絕經(jīng)后女性冠心病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但激素替代治療全身用藥并非VVA的首選用藥途徑，僅為改善泌尿道萎縮癥狀時(shí)，推薦陰道局部用藥[14]。但在激素替代治療全身用藥之前需明確患者是否有子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、靜脈血栓形成等高風(fēng)險(xiǎn)，使用時(shí)根據(jù)患者狀態(tài)調(diào)整雌激素用量并于月經(jīng)周期后半期加用孕激素，使子宮內(nèi)膜規(guī)律的生長(zhǎng)、脫落，形成月經(jīng)，保護(hù)子宮內(nèi)膜，并定期復(fù)查乳腺、婦科超聲。目前市場(chǎng)上有雌孕激素復(fù)合制劑如優(yōu)思悅、優(yōu)思明、安金益、克齡蒙等，均可在排除禁忌后使用。

3.1.2 局部用藥 2012年NAMS激素治療立場(chǎng)聲明中提出ET是中重度VVA癥狀最有效的療法。陰道局部ET可以在局部提供足量的雌激素，逆轉(zhuǎn)絕經(jīng)后外陰陰道的萎縮改變，緩解癥狀。同時(shí)由于全身用藥吸收有限，故局部小劑量用藥既可達(dá)到與較大劑量全身用藥緩解VVA癥狀相似的作用，又可減少不良反應(yīng)，提高患者耐受性。然而，局部小劑量雌激素全身吸收有限，血藥濃度達(dá)不到減輕血管舒縮癥狀、降低骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的程度；大劑量陰道ET對(duì)子宮內(nèi)膜有刺激作用，也可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生或癌變[15]。故局部應(yīng)用小劑量雌激素治療VVA時(shí)，通常不需要聯(lián)合孕激素，但局部應(yīng)用大劑量雌激素時(shí)仍需聯(lián)合孕激素拮抗，并定期復(fù)查子宮內(nèi)膜。絕經(jīng)后的小劑量激素陰道治療可持續(xù)終身，對(duì)于患有非激素依賴(lài)性惡性腫瘤婦女的VVA的處理與無(wú)惡性腫瘤史者相似；對(duì)于有激素依賴(lài)性惡性腫瘤史的婦女，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等，其治療方式建議與乳腺科、婦科及腫瘤科進(jìn)行多學(xué)科協(xié)商后選擇[16]；對(duì)于合并陰道炎的患者，在激素治療的同時(shí)，仍需抗炎對(duì)癥治療。激素有改善陰道潤(rùn)滑度、增加陰道組織血供及敏感性以提高性滿(mǎn)足感的作用，除此之外無(wú)明確證據(jù)證明局部ET對(duì)性興趣、性喚起、性高潮反應(yīng)及性生活持續(xù)時(shí)間有關(guān)。所以不推薦把雌激素單獨(dú)用于性欲減低、性生活持續(xù)時(shí)間短的治療。ET也可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)泌尿生殖道萎縮治療過(guò)度活躍的膀胱，減輕尿急、尿頻和急迫性尿失禁的刺激性癥狀[15]。2007年NAMS立場(chǎng)聲明中提到，所有被批準(zhǔn)的用于治療陰道萎縮的陰道雌激素產(chǎn)品在其推薦劑量使用時(shí)同樣有效，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者耐受性及個(gè)人習(xí)慣、獲取的渠道選擇不同劑型，如雌二醇陰道膏劑、結(jié)合雌激素陰道膏劑、雌二醇陰道環(huán)以及雌二醇半水化陰道片劑。

3.2 陰道潤(rùn)滑劑 Morali等[17]為了證實(shí)陰道潤(rùn)滑劑（含有透明質(zhì)酸鈉及維生素E）的有效性及安全性，設(shè)計(jì)了2個(gè)臨床對(duì)照試驗(yàn)，第1項(xiàng)研究在10例絕經(jīng)后陰道萎縮婦女（其中包括1例肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者）中進(jìn)行，每日涂抹陰道凝膠1～2 g，持續(xù)30 d，結(jié)果證實(shí)了陰道潤(rùn)滑劑具有良好的安全性；第2項(xiàng)研究為多中心、開(kāi)放、非對(duì)照試驗(yàn)，100名絕經(jīng)后有VVA癥狀的婦女每日涂抹陰道凝膠2.5 g，持續(xù)1周，然后2次/周，持續(xù)11周，結(jié)果顯示陰道凝膠可顯著緩解陰道干燥和其他癥狀（如性交痛、灼燒痛、瘙癢等），治療過(guò)程中受試者接受程度較高。陰道潤(rùn)滑劑在臨時(shí)緩解性交過(guò)程中陰道干澀、不適中效果顯著，但無(wú)遠(yuǎn)期療效。陰道保濕劑是指含有凡士林等成分的產(chǎn)品，通過(guò)減少陰道水分喪失可以提供持久的效果，尤其推薦有規(guī)律性生活需求的女性使用[18]，特別是激素替代治療不適用的患者。陰道潤(rùn)滑劑的使用較安全，但對(duì)使用頻率要求較高，患者可根據(jù)自己的實(shí)際情況選用。

3.3 中醫(yī)藥治療 針灸、植物雌激素和草藥補(bǔ)充劑在更年期婦女中也很受歡迎。大豆、木瓜、蔓越莓和人參等都被研究用于治療絕經(jīng)后VVA癥狀。古人有“增陰養(yǎng)戶(hù)湯”滋養(yǎng)陰液，雖然不能根治，但能明顯地改善陰道干澀、灼燒痛等癥狀[19]。目前關(guān)于中藥治療陰道萎縮的報(bào)道并不多。莉芙敏是黑升麻的提取物，李軼琳等[20]研究發(fā)現(xiàn)，莉芙敏對(duì)絕經(jīng)后女性血清激素水平、陰道pH值及陰道脫落細(xì)胞成熟度評(píng)分的影響在觀察組與對(duì)照組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但服用莉芙敏的患者陰道萎縮癥狀評(píng)分較前下降，說(shuō)明患者的主觀臨床癥狀得到一定程度的改善，這可能與莉芙敏能夠直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。然而尚無(wú)嚴(yán)謹(jǐn)、有效的研究驗(yàn)證中草藥里的有效成分、劑量和有效率，故未把中醫(yī)藥作為一線(xiàn)推薦治療方案。

3.4 脫氫表雄酮（DHEA）或硫酸脫氫表雄酮（DHEAS） DHEAS作為臨床上常用的臨產(chǎn)前促宮頸成熟藥物，在治療陰道萎縮上也取得了進(jìn)展。Labrie等[21]研究報(bào)道，DHEAS和DHEA是人體腎上腺合成分泌的內(nèi)源性物質(zhì)，亦是轉(zhuǎn)化為甾體激素包括性激素的前體。由于絕經(jīng)后外周組織的性激素主要由DHEA和DHEAS合成，絕經(jīng)后女性因?yàn)槿狈HEAS或DHEA，造成內(nèi)源性雌激素減少而出現(xiàn)陰道萎縮癥狀，因此適度補(bǔ)充DHEAS能緩解陰道萎縮的相關(guān)癥狀。2009年Labrie等[22]對(duì)216名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示不同濃度的DHEA（0.25%、0.5%、1.00%）對(duì)陰道旁基底細(xì)胞和表皮細(xì)胞百分比、陰道分泌物及其顏色、上皮表面厚度、上皮完整性和陰道pH均有顯著改善，而患者血液中性激素水平仍然維持在絕經(jīng)后正常范圍內(nèi)。而在隨后Endoceutics公司進(jìn)行的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，DHEAS對(duì)絕經(jīng)后女性性功能有積極作用，且與時(shí)間及劑量相關(guān)[23]。DHEA補(bǔ)充療法能顯著改善絕經(jīng)后女性因雌激素降低導(dǎo)致的陰道萎縮、性生活質(zhì)量下降等。此外，Morales等[24]、Baulieu 等[25]進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，DHEA具有抗衰老的作用，能改善健康中老年人的情緒、睡眠質(zhì)量，也能改善老年人的皮膚狀態(tài)，尤其是70歲以后的女性更為明顯。而且只有極少數(shù)受試者出現(xiàn)皮膚油脂增多、毛發(fā)生長(zhǎng)等輕微不良反應(yīng)。目前DHEA的應(yīng)用尚不普遍，將來(lái)有可能成為臨床治療絕經(jīng)后疾病的重要藥物。

3.5 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs） 臨床上SERMs廣泛用于治療乳腺癌、骨質(zhì)疏松和誘導(dǎo)排卵，因?qū)Υ萍に厥荏w結(jié)合力不同，其能對(duì)骨骼、乳房、子宮內(nèi)膜和陰道產(chǎn)生不同的激動(dòng)或拮抗作用，老一代的雷洛昔芬和他莫昔芬在陰道組織中起雌激素拮抗劑作用，相反，新一代的奧培米芬、拉索昔芬在陰道組織中起雌激素激動(dòng)劑作用，故被批準(zhǔn)用于緩解部分絕經(jīng)后癥狀，如陰道干澀、性交困難等[26]。奧培米芬對(duì)子宮內(nèi)膜的影響較小，在對(duì)180例VVA患者長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的研究后，95%以上的患者子宮內(nèi)膜活檢樣本為萎縮性?xún)?nèi)膜或無(wú)活性?xún)?nèi)膜，僅有3例出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生、無(wú)復(fù)雜性增生和癌變病例[27]。在臨床應(yīng)用時(shí)，醫(yī)生必須考慮這些藥物可增加靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于SERMs具體使用方式的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以充分評(píng)估藥物的療效和安全性。

3.6 激光治療 二氧化碳（CO2）激光最早用于治療絕經(jīng)后泌尿生殖道萎縮。Gaspar等[28]于2011年首次證明CO2點(diǎn)陣激光治療可顯著改善陰道萎縮的臨床和病理學(xué)癥狀。CO2點(diǎn)陣激光治療主要使用意大利DEKA公司SmartXide2型CO2激光治療儀，其發(fā)出10 600 nm的光，唯一的發(fā)色團(tuán)是水，而水又是黏膜的主要成分[29]，具有很好的穿透性，能直達(dá)結(jié)締組織，使黏膜上皮活化再生，改善陰道萎縮癥狀，且以200 μm的小圓點(diǎn)間隔分散部署，在陰道內(nèi)對(duì)陰道壁進(jìn)行360°治療，只有極少數(shù)的陰道組織被激光照射，故對(duì)周?chē)M織和器官基本無(wú)影響；需完成3～4個(gè)療程，每次治療間隔1～1.5個(gè)月。Salvatore等[30]研究證實(shí)，SmartXide2型CO2激光治療儀能夠明顯改善VVA患者的臨床癥狀，提高其性生活質(zhì)量和滿(mǎn)意度。該方法簡(jiǎn)單、安全、無(wú)痛，大多數(shù)醫(yī)院婦科門(mén)診即可進(jìn)行[31-32]。

3.7 重組人源膠原蛋白 2019年迪麗努爾·吾布力等[33]對(duì)絕經(jīng)后萎縮性陰道炎婦女進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，重組人源膠原蛋白陰道凝膠（微潤(rùn)）聯(lián)合局部抗炎藥（保婦康）在陰道癥狀和體征評(píng)分、陰道pH值、陰道細(xì)胞成熟評(píng)分等均優(yōu)于其他試驗(yàn)組。微潤(rùn)的主要有效成分為重組人源膠原蛋白，可修復(fù)陰道上皮，改善陰道萎縮，減輕陰道干澀、性交痛等癥狀。輔助成分中的泊洛沙姆、透明質(zhì)酸鈉等可減少皮膚水分喪失，同時(shí)在接觸體溫后于組織表面成膜，提高重組人源膠原蛋白的生物利用度。保婦康泡沫劑為中成藥，主要成分為莪術(shù)油、冰片，在抑菌的同時(shí)消炎鎮(zhèn)痛，改善臨床癥狀。兩種藥物相輔相成，適用于有治療需求但拒絕使用激素類(lèi)藥物，或有使用激素類(lèi)藥物禁忌證的門(mén)診患者，相較于其他幾種治療方式，單獨(dú)或聯(lián)合使用微潤(rùn)及保婦康泡沫劑的患者依從性更好。

3.8 生活方式的改變 陰道萎縮的主要原因是絕經(jīng)后雌激素水平降低，故應(yīng)避免任何可以加速雌激素水平降低的生活習(xí)慣。因此，鼓勵(lì)患者戒煙、戒酒，規(guī)律的陰道性交及適量運(yùn)動(dòng)均可增加盆腔器官的血液供應(yīng)，可防止陰道萎縮；手淫亦可增加絕經(jīng)婦女盆腔血液供應(yīng)，可能有助于維持泌尿生殖道健康；貼身衣物及衛(wèi)生用品應(yīng)避免含香精、藥物等添加物，以透氣性好、寬松、舒適為主。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著女性壽命的延長(zhǎng)，越來(lái)越多的絕經(jīng)后女性出現(xiàn)VVA癥狀，常見(jiàn)癥狀為陰道干澀、灼燒痛、性交困難等，影響女性生活質(zhì)量，且癥狀可隨年齡的增長(zhǎng)而加重，需及時(shí)干預(yù)。目前有多種治療方式皆已明確對(duì)VVA有療效，需根據(jù)患者自身意愿、療效預(yù)期、自身合并癥等選擇合適的治療方式，同時(shí)臨床醫(yī)生也應(yīng)嚴(yán)格把控適應(yīng)證及禁忌證，遵循個(gè)體化的原則，選擇最經(jīng)濟(jì)、有效的方式。