謝國麗 綜述，吳志宏，秦藝暢，馬 健 審校

(成都市錦江區(qū)婦幼保健院，四川成都 610000)

妊娠期代謝異常主要是指妊娠期間蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂綜合征。表現(xiàn)為肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝和高胰島素血癥。所以有學者把妊娠期代謝異常也稱為妊娠期代謝綜合征。常見相關(guān)的代謝異常并發(fā)癥有妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血壓、妊娠期肥胖等[1]。隨著社會的高速發(fā)展及人們生活方式的轉(zhuǎn)變,妊娠代謝異常的發(fā)生率大幅攀升。妊娠期代謝異常對母親和胎兒都會造成巨大的影響。導(dǎo)致抽搐、昏迷、心腎功能衰竭、流產(chǎn)、早產(chǎn)、巨大兒、艱難產(chǎn)、胎兒死宮內(nèi)及剖宮產(chǎn)的概率增加。新生兒易出現(xiàn)新生兒低血糖、呼吸障礙、高膽紅素血癥等。母親產(chǎn)后患心血管疾病、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓等代謝性疾病的可能性高于正常妊娠婦女[2]。國內(nèi)外對妊娠期代謝異常的研究很多，但是妊娠期代謝異常的機制尚不明確。GDM的發(fā)病機制與遺傳基因、炎癥因子、脂肪細胞因子及胰島素抵抗有關(guān)。妊娠期高血壓的病因也有遺傳易感、免疫適應(yīng)不良、胎盤缺血、氧化應(yīng)激等。

1 人新飽食分子蛋白1(Nesfatin-1)

1.1Nesfatin-1的生物學表達及分布 Nesfatin-1最初是2006年由日本學者OH-I等[3]在SQ-5細胞株中發(fā)現(xiàn)的一種信號肽，是由前體核組蛋白2(NUCB2)經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶剪切形成的一種82個氨基酸組成的分泌性多肽，NUCB2在激素原轉(zhuǎn)換酶的作用下，除了水解成1～82位氨基酸組成的肽段Nesfatin-1外，還生成了85～163位氨基酸組成的肽段Nesfatin-2和166～396位氨基酸組成的肽段Nesfatin-3，其中Nesfatin-1與抑制攝食作用強烈有關(guān)，而Nesfatin-2和Nesfatin-3不抑制攝食并且生物學功能尚不清楚[3]。Nesfatin-1位于NUCB2的N末端，包含了3個結(jié)構(gòu)域，分別為N23、M30和C29。其中M30又是Nesfatin-1發(fā)揮抑制攝食的關(guān)鍵區(qū)域，其氨基酸排列位置為Nesfatin-130-59。盡管對Nesfatin-1表達和調(diào)控有越來越多的了解，但介導(dǎo)Nesfatin-1的受體還尚未發(fā)現(xiàn)。最近一項研究中用放射自顯影技術(shù)，顯示Nesfatin-1在大腦區(qū)域的結(jié)合，包括大腦皮層、下丘腦室旁核、后應(yīng)變區(qū)、迷走神經(jīng)背側(cè)運動核、小腦、外周內(nèi)分泌器官(垂體、胃、小腸、胰腺、腎上腺、睪丸、內(nèi)臟脂肪組織)及心臟、骨骼肌、肺、肝臟和腎臟等器質(zhì)性器官。結(jié)果發(fā)現(xiàn)125 i-Nesfatin-1廣泛與Nesfatin-1結(jié)合，被推測為Nesfatin-1的受體。在食物攝取調(diào)節(jié)性腦核(室旁核、弓狀核和孤束核)中首次檢測到Nesfatin-1，隨后的研究中在大鼠和小鼠的許多其他腦核也被檢測到。Nesfatin-1主要存在于神經(jīng)元的胞體和原樹突中，而在神經(jīng)纖維中較少。Nesfatin-1在胃黏膜、脂肪組織、胰腺β細胞、睪丸、卵巢、子宮、附睪和心肌細胞中也被檢測到。外周NUCB2/Nesfatin-1主要存在于胃中，胃里NUCB2 mRNA水平高于其他外周器官和腦[4-5]。

1.2Nesfatin-1生物學功能及作用機制

1.2.1Nesfatin-1與抑食功能 攝食是由中樞攝食系統(tǒng)和外周飽食系統(tǒng)聯(lián)合調(diào)控的過程。神經(jīng)肽、胃腸肽和激素等各種增強或降低食欲的分子間相互作用也影響著攝食調(diào)節(jié)。目前已明確Nesfatin-1與抑食作用有關(guān)。Nesfatin-1在中樞的抑食作用，研究的結(jié)果都較一致，從具有里程碑意義的OH-I等[3]的研究開始，到后面陸續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)在不同的物種中，中樞Nesfatin-1水平升高會減少食物的攝入量，增加能量的消耗，導(dǎo)致體質(zhì)量減少。反之，阻斷內(nèi)源性Nesfatin-1的生成或特異性敲除NUCB2，可導(dǎo)致攝食增加，體質(zhì)量增長。與中樞抑食效應(yīng)不同，Nesfatin-1在外周的抑食效應(yīng)有矛盾的數(shù)據(jù)，STENGEL等[6]研究表明在外周注射Nesfatin-1對攝食行為沒有任何影響。而MORTAZAVI等[7]研究表明，小鼠腹腔或皮下注射高劑量的Nesfatin-1之后，攝食量也減少了。造成數(shù)據(jù)矛盾的地方，可能與二者方法和小鼠模型選擇不同及統(tǒng)計量的不同有關(guān)。其抑食作用機制可能與黑色素皮質(zhì)激素-CRF信號通路、神經(jīng)肽Y細胞、成纖維細胞生長因子21有關(guān)，最新的研究ZHANG等[8]指出，Nesfatin-1會通過MC3/4R-ERK信號通路介導(dǎo)攝食行為。

1.2.2Nesfatin-1與糖脂代謝 近年來，許多研究都證實了Nesfatin-1在糖脂代謝方面起著重要的作用，YIN等[9]在小鼠皮下小劑量長期注射Nesfatin-1，結(jié)果小鼠血漿中膽固醇和三酰甘油水平降低，并且證明了脂類的水平降低與食物攝入量和體質(zhì)量無關(guān)。ZHENG等[10]也首次證實了在非酒精性脂肪肝老鼠體內(nèi)，Nesfatin-1水平升高，且與血脂水平和行為表現(xiàn)顯著相關(guān)(r=0.489，P=0.039)。在多種生物體內(nèi)胰島素共定位的胰腺內(nèi)分泌胰島，檢測到了Nesfatin-1。但是值得注意的是，現(xiàn)有的Nesfatin-1與糖代謝相關(guān)性研究有很多矛盾的結(jié)果。Nesfatin-1與高血糖的減輕和促進胰島素分泌有關(guān)，這些屬性被認為是抑制糖尿病的[11-12]。而MIRAKHOR等[13]的研究表明Nesfatin-1可能在體質(zhì)量相關(guān)異常和2型糖尿病的發(fā)病機理中起關(guān)鍵作用。血清Nesfatin-1水平與體質(zhì)量的關(guān)聯(lián)也存在爭議。有研究指出肥胖患者空腹時Nesfatin-1的水平顯著低于非肥胖者(P<0.05)[14]，而另有研究則發(fā)現(xiàn)在肥胖狀態(tài)下，嚙齒動物和人體內(nèi)的Nesfatin-1水平都有所提高(P<0.05)[15]。對于Nesfatin-1與胰島素抵抗(IR)的相關(guān)性研究，結(jié)果也不一致，ZHANG等[16]證實2型糖尿病患者血清Nesfatin-1水平與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素、IR呈正相關(guān)。而DENIZ等[17]研究顯示內(nèi)分泌紊亂者Nesfatin-1水平與BMI、空腹血糖及IR呈負相關(guān)。遺憾的是造成這些矛盾數(shù)據(jù)的原因仍然未知，這可能是與疾病進展和樣本人群的差異有關(guān)，或者是由于2型糖尿病某些階段血漿NUCB2/Nesfatin-1的代償性升高所致。

1.2.3Nesfatin-1與心血管功能 腦室注射Nesfatin-1或在孤束核內(nèi)微量注射Nesfatin-1可提高大鼠血壓[18]。高表達NUCB2的小鼠表現(xiàn)出收縮壓、舒張壓和平均血壓升高，進一步證實了Nesfatin-1在調(diào)節(jié)血壓中起作用[19]。外周Nesfatin-1對心血管系統(tǒng)有明顯的影響，小鼠和大鼠靜脈注射Nesfatin-1后血壓升高，原發(fā)性高血壓患者的循環(huán)NUCB2/ Nesfatin-1水平高于正常血壓對照組。在DING等[20]的一項研究中，顯示2型糖尿病患者伴周圍動脈血管病(PAD)，血清Nesfatin-1水平明顯低于無PAD患者。他們推測血清Nesfatin-1水平與2型糖尿病患者PAD的發(fā)生發(fā)展及嚴重程度呈負相關(guān)。

2 Nesfatin-1在妊娠期代謝異常中的運用

目前，國內(nèi)外對Nesfatin-1在妊娠期代謝異常的研究很少，并且還集中在Nesfatin-1與GDM的研究上。多數(shù)研究表明GDM患者血清Nesfatin-1水平明顯低于正常妊娠者[21-23]。也有研究表明Nesfatin-1與GDM相關(guān)性不大[24]。甚至國內(nèi)外少數(shù)學者指出在GDM患者外周Nesfatin-1明顯高表達，與多數(shù)研究得到相反的結(jié)論[25]。雖然在Nesfatin-1量的表達上，目前研究得到了不同甚至相反的結(jié)果，但是把Nesfatin-1與其他臨床資料進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)他們呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性。KUCUKLER等[21]觀察到Nesfatin-1水平分別與體質(zhì)量，BMI，空腹血糖水平，1h血糖水平及 Homa-IR之間呈負相關(guān)。ESRA等[22]發(fā)現(xiàn)Nesfatin-1與孕齡相關(guān)。RADZISLAW等[23]發(fā)現(xiàn)Nesfatin-1水平分別與空腹、1 h、2 h葡萄糖水平呈正相關(guān)。研究結(jié)論較一致認為Nesfatin-1與GDM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。也有研究對母體血清中Nesfatin-1水平和新生兒臍帶血進行了比較，來試圖闡明Nesfatin-1在GDM發(fā)生發(fā)展中的重要作用。有研究表明GDM母親所生胎兒臍帶血中Nesfatin-1比非GDM母親所生的水平要高，且與高齡產(chǎn)婦新生兒相比，適齡產(chǎn)婦新生兒臍帶血Nesfatin-1的水平顯著降低[26]。國內(nèi)學者也研究發(fā)現(xiàn)GDM組母血與臍帶血Nesfatin-1的水平與對照組相比顯著下降[27]。故就現(xiàn)有的國內(nèi)外研究來看，Nesfatin-1在GDM中的表達水平是否有顯著變化及如何變化并沒有一致性。可以從研究方案不同或者患者納入標準存在差異來分析造成不一致的原因，比如說獲得標本時孕齡不同，GDM患者治療方式不同，或者說判斷糖代謝紊亂標準不同等?，F(xiàn)有的文獻中關(guān)于的Nesfatin-1與GDM的數(shù)據(jù)不多，并且就數(shù)據(jù)的可靠性而言還要進一步深入研究[25-27]。而Nesfatin-1在妊娠期高血壓、妊娠期高血脂、妊娠期肝功異常等妊娠期代謝異常中的研究極少，故可以將不同孕齡的產(chǎn)婦分為GDM組、肝功異常組、血脂異常組、對照組。分別測定Nesfatin-1并且收集年齡、產(chǎn)次、孕次、孕前及分娩前BMI及腹圍、糖化血紅蛋白等相關(guān)臨床資料，來進行分析比較，補充現(xiàn)有研究的不足。

3 小 結(jié)

妊娠期代謝異常對母親及胎兒都會有著極大的影響，如上文所述，然而其病理機制并不是很清楚。根據(jù)Nesfatin-1的生理學功能及作用機制，可以推測它與妊娠期孕婦身體及心理健康狀態(tài)相關(guān)，因此認為Nesfatin-1很大程度上與妊娠期代謝異常的病理發(fā)病機制相關(guān)，還可能會對新生兒生長發(fā)育有影響。目前，Nesfatin-1與妊娠期代謝異常的研究集中在GDM上，而且研究結(jié)果還不一致，其參與GDM的發(fā)生機制也尚不清楚。故Nesfatin-1與妊娠期代謝異常的發(fā)生發(fā)展還待進一步研究。本綜述對Nesfatin-1的生物學表達和分布，生物學功能和作用機制及其在妊娠期代謝異常中的研究做了一個詳細的闡述，這對重新認識Nesfatin-1有很大的幫助，并對其與妊娠期代謝異常的研究上提供了新的思路與線索。