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補體激活與自噬在年齡相關性黃斑變性中的研究進展

2020-03-03 23:05劉雨露徐新榮
國際眼科雜志 2020年6期
關鍵詞:補體氧化應激調(diào)節(jié)

劉雨露,徐新榮

0引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)通常也稱為老年性黃斑變性,是導致全世界老年人視力減退甚至喪失的最主要原因之一[1],目前全世界成年人的患病率大約在3%左右,預估到2040年將會影響全球近2.88億人[2]。ARMD可分為干性和濕性兩種,與濕性ARMD相比,干性ARMD的發(fā)病機制更為復雜,其形成與脂質(zhì)代謝和運輸調(diào)節(jié)、細胞外基質(zhì)重構(gòu)、細胞粘附、細胞毒性、細胞死亡和血管生成有關,特別是與炎癥密切相關,而補體系統(tǒng)異常激活容易引起免疫炎癥。近年研究表明,自噬功能異常與干性ARMD的發(fā)展也密不可分。補體激活與自噬失調(diào)相互影響,加速視網(wǎng)膜細胞的凋亡,促進ARMD的發(fā)生、發(fā)展。本文就補體激活與自噬過程在ARMD發(fā)展中的作用作一綜述。

1補體激活及自噬的概念

1.1補體系統(tǒng)及補體激活補體是存在于人和動物的體液中以及細胞表面,經(jīng)活化后具有生物活性,能夠介導免疫和炎癥反應的蛋白,也稱為補體系統(tǒng),包括30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白。補體系統(tǒng)幾乎參與了機體中所發(fā)生的特異性及非特異性免疫機制。它在防御病原、清除免疫復合物和凋亡細胞及適應性免疫反應中發(fā)揮關鍵作用。補體系統(tǒng)的激活途徑主要有3種,即經(jīng)典、替代(旁路)和凝集素(MBL)途徑。3條激活途徑均可產(chǎn)生C3轉(zhuǎn)化酶,進而導致C5b-9(膜攻擊復合物MAC)生成,使細胞溶解從而產(chǎn)生免疫學作用。補體系統(tǒng)過度激活產(chǎn)生免疫炎癥反應,能使自身組織遭到破壞。

1.2自噬自噬是細胞通過溶酶體途徑,將細胞內(nèi)受損的細胞器或錯誤折疊的蛋白質(zhì)降解小分子或氨基酸,對某些蛋白質(zhì)和氨基酸再回收、再利用的過程[3]。以細胞內(nèi)底物進入溶酶體途徑的不同為依據(jù),自噬主要分為3種:巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA),其中巨自噬又可分為選擇性自噬以及非選擇性自噬[4]。自噬過程由起始階段、分隔膜形成階段、自噬體形成階段、自噬溶酶體形成及降解階段4個階段組成。自噬信號調(diào)控的準確性對于細胞的存活以及應對各種應激尤為重要,其調(diào)控機制相當復雜。目前的研究表明,泛素樣蛋白系統(tǒng)、mTOR、磷酸腺苷活化蛋白激酶及PI3K途徑對于調(diào)控自噬起到重要作用[5]。

2補體激活及自噬與ARMD

2.1補體激活與ARMD實驗表明補體系統(tǒng)與ARMD關系密切[6]。補體失調(diào)參與了ARMD的發(fā)病過程,尤其是補體旁路系統(tǒng)的失調(diào)。補體旁路系統(tǒng)作為補體系統(tǒng)的一部分,能夠產(chǎn)生與ARMD相關的多種蛋白質(zhì)。隨年齡增長,視網(wǎng)膜處理高代謝產(chǎn)物的能力也隨之下降,導致脂質(zhì)、補體(如C3、C3a)以及其他免疫物質(zhì)在視網(wǎng)膜下堆積,導致補體系統(tǒng)激活,形成玻璃膜疣[7]。玻璃膜疣是視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)和Bruch膜之間的疣狀沉積物,與光感受器細胞和RPE細胞的變性有關,它是ARMD的臨床標志,是ARMD發(fā)病的重要因素[8-10],隨著疾病的發(fā)展,其大小和數(shù)量也在逐漸增加。玻璃膜疣的形成是導致嚴重的不可逆性中心性盲的主要原因,嚴重影響人們的日常生活[9]。不同補體成分,包括C3、C5b-9、CFB和CFH,在drusen和ARMD病變[11]中均有發(fā)現(xiàn)。研究還顯示,ARMD患者血漿中C3a、C3d和C5a水平升高[12-13]。β-淀粉樣蛋白(amyloid-β-protein,Aβ)是玻璃膜疣的重要組成成分之一。Zhao等[14]在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn),隨著小鼠年齡增長,Aβ在RPE層的表達增多,隨之誘導膜攻擊復合物(MAC)表達增多,介導固有免疫系統(tǒng)引起炎癥反應。叢生蛋白也是玻璃膜疣的主要蛋白成分之一,研究表明,ARMD患者眼中叢生蛋白的含量遠大于正常人眼組織中的含量[15]。叢生蛋白可以通過調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)而參與炎癥反應過程,并且與炎癥反應密切相關。Johnson等[16]將RPE細胞用富含補體成分的血清孵育后建立了一種模擬ARMD的體外模型,這種模型模擬了ARMD形成過程中一些關鍵特征,包括RPE下沉積物的聚集,即玻璃膜疣的成分和補體系統(tǒng)終末激活物以及大量的叢生蛋白沉積,由此推斷叢生蛋白與補體經(jīng)典途徑的激活有關。

曾在2005年,同時發(fā)表在Science雜志上的3篇文章均與ARMD的遺傳學基礎研究有關,這些研究均提示補體因子H(CFH)的多態(tài)性與ARMD有密切聯(lián)系[17-19]。ARMD發(fā)生的主要預報因子是補體因子H基因常見的變異體Y402H[20],該變異體能夠?qū)ζ湔{(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面起到抑制作用,從而過度激活補體,形成玻璃膜疣,損壞Bruch膜,引發(fā)濕性ARMD。Hageman等[21]報告顯示影響ARMD敏感性的不僅是Y402H單一基因變異,而且是CFH不同區(qū)域組成的半倍體型變異。這提示多樣的補體因子H的變異會導致ARMD風險上升或下降。

2.2自噬與ARMD自噬在視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細胞的功能中起著關鍵作用[22-24]。RPE細胞是有絲分裂后非自我更新的吞噬細胞,這些細胞內(nèi)成分的自噬對維持正常細胞功能至關重要。最近研究發(fā)現(xiàn),野生型小鼠的視網(wǎng)膜,特別是RPE和光感受器的自噬水平維持在一個較高的基線水平,而光照會引起自噬反應[25]。在ARMD初期,為了補償損壞的細胞器和氧化應激的結(jié)果,自噬水平增長。在人體ARMD樣本和小鼠ARMD模型中,RPE和視網(wǎng)膜層中LC3、ATG9、ATG7水平升高[26]。然而,在來自晚期ARMD的樣本中,LC3、ATG9和ATG7水平下降,我們認為缺乏自噬活性導致了ARMD的惡化。N-視黃醇胺(N-retinylidene-N-retinylethanolamine,A2E)存在于老年患者的RPE細胞中,是一種主要的毒性脂褐素成分。Zhang等[27]發(fā)現(xiàn),在ARMD早期,A2E可觸發(fā)RPE細胞自噬,RPE細胞自噬水平升高,通過減少炎癥細胞因子和VEGF的分泌,保護細胞免受A2E的有害影響。自噬水平的降低使RPE細胞容易受到各種應激誘導的凋亡,包括營養(yǎng)耗竭和線粒體氧化損傷。p62是自噬降解的一種選擇性底物蛋白,具有靶向?qū)?、信號調(diào)節(jié)、組裝蛋白質(zhì)復合物和調(diào)節(jié)細胞凋亡等作用[28];p62還可影響由keap1/Nrf2通路調(diào)節(jié)的氧化應激反應。研究表明,通過自噬清除不溶性蛋白質(zhì)及Nrf2信號通路的激活從而發(fā)揮抗氧化功能,p62為RPE提供雙重保護[29]。內(nèi)源性p62的耗盡通過下調(diào)自噬相關基因Atg1,降低自噬活性,進而使RPE更容易受到氧化損傷,即在疾病狀態(tài)下自噬活性被抑制,導致p62堆積,從而加重ARMD的進展[30]。

3補體激活與自噬相互影響

3.1自噬調(diào)節(jié)免疫炎癥補體系統(tǒng)異常激活導致免疫炎癥反應,破壞自身組織;而自噬作為一種自我保護機制,是維持細胞穩(wěn)態(tài)的一個重要途徑,在調(diào)解免疫炎癥方面起到重要作用。在關于巨噬細胞的實驗中,Shi等[31]研究發(fā)現(xiàn)自噬可以減輕免疫炎癥反應的發(fā)生,其過程是通過降解炎癥小體的組成成分以抑制NLRP3炎癥小體的激活。有研究表明,ARMD病程中可能與自噬代謝累積物p62的沉積相關,其毒性反應對RPE細胞產(chǎn)生損傷作用[32]。在ARMD患者的黃斑組織中也出現(xiàn)自噬體及NLRP3等炎性因子累積[33]。說明自噬功能失調(diào)可加重免疫炎癥反應。

3.2補體激活與自噬對RPE細胞的影響膜攻擊復合物(MAC)是補體激活的終產(chǎn)物,它已被發(fā)現(xiàn)存在于ARMD患者的黃斑區(qū)及玻璃膜疣中,以攻擊RPE細胞為目標,并可促進跨膜通道的形成,進而導致RPE細胞的死亡[34],而抗氧化、抑制補體激活能減輕RPE細胞損傷[34-35]。在如缺氧、炎癥、氧化應激或非折疊蛋白反應等應激環(huán)境中,RPE細胞的自噬可以被激活[36-37]。Lee等[38]通過研究觀察到線粒體膜中PINK1的積聚,并綜合電鏡等的檢查結(jié)果證實了RPE細胞的損傷能夠?qū)е戮€粒體自噬增加,并保護細胞,以及預防RPE細胞的損失。Wang等[39]在實驗中觀察到由線粒體鐵蛋白(FTMT)過表達的ARPE-19細胞線粒體分裂增強,引起線粒體自噬的觸發(fā),促進保護機制的形成以應對氧化應激和與應激相關的其他損失。以上研究表明,補體激活導致RPE細胞死亡,而自噬則對RPE細胞起保護作用。

3.3均衡調(diào)節(jié)補體激活和自噬的作用keap1/Nrf2是人體最為重要的抗氧化應激防御性通路。p62是自噬過程的重要調(diào)節(jié)蛋白。Hayashi等[40]研究發(fā)現(xiàn),在聽覺細胞,自噬在氧化應激時通過p62蛋白維持與Nrf2系統(tǒng)的信號串擾;Mizunoe等[41]研究結(jié)果顯示,海藻糖能誘導自噬,還可激活p62-keap1/Nrf2通路,有望用于治療氧化應激和自噬功能障礙導致的許多慢性疾病。氧化損傷直接激活或者通過Nrf2通路激活均可導致補體系統(tǒng)的激活。因此,keap1/Nrf2通路與補體激活和細胞自噬過程關系密切。自噬對細胞具有保護作用,但過度上調(diào)也會加重細胞凋亡;而補體激活形成的膜攻擊復合物會裂解細胞,激活過程產(chǎn)生的活化片段可介導炎癥反應,引發(fā)各種病理生理改變,但抑制補體激活會導致免疫防御功能的下降,甚至使腫瘤細胞逃避攻擊。這啟示我們,單純上調(diào)自噬或抑制補體激活對氧化應激誘發(fā)的細胞損傷的保護作用是難以評估的,均衡調(diào)節(jié)補體激活和自噬是是防治ARMD的關鍵所在,而P62蛋白作為keap1/Nrf2通路的重要調(diào)控因子,可能作為補體激活和自噬活動的調(diào)節(jié)者,為維護細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)起到關鍵作用。

4小結(jié)

補體系統(tǒng)保持低烈度激活和正常的自噬是機體應對老化、變性、變異和各種有害物質(zhì)侵襲的重要途徑。雖然我們對補體激活及自噬與ARMD的關系的探索已取得一定進展,但ARMD的發(fā)生受年齡、遺傳、吸煙、氧化應激等諸多因素的影響,是多個機制共同作用的結(jié)果。發(fā)病機制的研究是臨床治療的理論基石。針對補體因子的生物制劑還處于研發(fā)當中,尚未進行大規(guī)模臨床應用;對自噬程度的靶向調(diào)控還未取得全部突破,自噬過少影響細胞的正常功能,自噬過強則能導致自噬性死亡。因此,我們需進一步明確各種補體、炎癥因子激活的誘導因子及各因子間相互作用機制,以平衡補體激活與自噬之間的關系;其次,基于P62蛋白的特有功能,我們需深入研究調(diào)控P62蛋白可能通過keap1/Nrf2通路調(diào)節(jié)補體激活和自噬活動,為防治ARMD做好理論基礎和準備。

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