鄔涵韻，張 黎

0引言

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種初期難以察覺(jué)，起病隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床上患者表現(xiàn)出記憶力、認(rèn)知功能和社會(huì)功能的進(jìn)行性下降。目前AD治療的主要目的是延緩疾病的發(fā)展，提高生活質(zhì)量，但是沒(méi)有治愈的方法。研究表明，與AD相關(guān)的病理改變?nèi)绂碌矸蹣拥鞍?Aβ)沉積和細(xì)胞內(nèi)的過(guò)度磷酸化在臨床癥狀出現(xiàn)前約20a就已經(jīng)出現(xiàn)，但是目前AD的診斷是基于臨床和神經(jīng)心理學(xué)檢查，輔以神經(jīng)影像學(xué)檢查，確診仍然依賴(lài)于死后腦組織的病理學(xué)檢查。因此，找到簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)的方法來(lái)早期診斷AD有助于及時(shí)干預(yù)疾病和提高患者的生活質(zhì)量。

視網(wǎng)膜細(xì)胞與大腦有著相同的胚胎起源，這意味著它就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的投射。此外，它們?cè)谘芟到y(tǒng)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和視覺(jué)皮質(zhì)的連接性方面也是相似的。因此眼部的一些變化可以直接地反映大腦的變化，而且更方便、無(wú)創(chuàng)。目前越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)AD患者的病理變化不僅僅只存在于大腦，并且在眼部也有一定的表現(xiàn)。所以如果能通過(guò)非侵入性的眼部檢查來(lái)早期診斷AD或在病程中提示疾病的進(jìn)展，不僅有助于疾病的早期干預(yù)，還能改善患者的疾病管理和生活質(zhì)量。

1 AD患者的視覺(jué)表現(xiàn)

1.1對(duì)比敏感度對(duì)比敏感度是指在一系列空間頻率中識(shí)別物體的能力，通常使用圖表[1]或電子儀器來(lái)測(cè)試。有研究發(fā)現(xiàn)與年齡匹配的對(duì)照組相比，AD患者的視覺(jué)對(duì)比敏感度明顯降低，甚至在AD的早期階段對(duì)測(cè)試也很敏感[2-3]。這表明即使在早期臨床階段，測(cè)量對(duì)比敏感度可能是AD檢測(cè)、診斷有用的檢測(cè)方法，但需要進(jìn)一步的研究來(lái)幫助闡明觀察到的對(duì)比敏感度缺陷的生物學(xué)基礎(chǔ)。

1.2視野缺損Humphrey的自動(dòng)視野檢查應(yīng)用于AD患者與年齡匹配的對(duì)照組之間的視野檢查，結(jié)果顯示，AD患者主要發(fā)生下半?yún)^(qū)視野區(qū)的缺損，而且這種缺損程度與癡呆程度相關(guān)[4]。使用倍頻技術(shù)(FDT)檢測(cè)視野也發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對(duì)照組相比，AD患者存在視野的缺損[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)AD患者視野的缺損可能歸因于神經(jīng)退行性改變和突觸功能障礙,并且特別是由于Aβ積累[6]。

1.3運(yùn)動(dòng)知覺(jué)運(yùn)動(dòng)知覺(jué)是推斷物體運(yùn)動(dòng)速度和方向的過(guò)程，對(duì)人體的日常功能和導(dǎo)航定位至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對(duì)照組相比，AD患者檢測(cè)運(yùn)動(dòng)方向的閾值明顯較高，并且還發(fā)現(xiàn)癡呆嚴(yán)重程度、迷你精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)和運(yùn)動(dòng)敏感度之間也存在顯著關(guān)系[7]。另一項(xiàng)研究著眼于視覺(jué)運(yùn)動(dòng)處理，再次發(fā)現(xiàn)AD患者在所有時(shí)空頻率上都有更高的閾值[8]。Liu等[9]發(fā)現(xiàn)AD患者在視神經(jīng)的光流感知處理方面表現(xiàn)出明顯的缺陷，并且在輕度認(rèn)知障礙和認(rèn)知老化中存在不同程度的損害。盡管頻繁的眼球運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜信息輸入扭曲，但我們對(duì)世界的感知仍是非常穩(wěn)定的。因?yàn)槿藗冋J(rèn)為大腦利用從運(yùn)動(dòng)區(qū)域發(fā)送到視覺(jué)區(qū)域的信號(hào)的輸出和拷貝來(lái)補(bǔ)償失真，穩(wěn)定視覺(jué)感知。Wang等[10]研究中發(fā)現(xiàn)健康的參與者能夠在有眼球運(yùn)動(dòng)的情況下補(bǔ)償扭曲的光流，與之形成鮮明對(duì)比的是，AD患者在眼球運(yùn)動(dòng)扭曲光流時(shí)，表現(xiàn)出自我運(yùn)動(dòng)知覺(jué)受損。這個(gè)研究結(jié)果表明，早期AD病理與自我運(yùn)動(dòng)知覺(jué)過(guò)程中眼球運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償?shù)闹袛嘤嘘P(guān)。

1.4眼球運(yùn)動(dòng)眾所周知，AD患者的眼球運(yùn)動(dòng)功能和視覺(jué)注意力差。因?yàn)樗麄冸y以抑制反射性?huà)咭暎猿３o(wú)法集中注意力在一個(gè)固定的物體上。Crawford等[11]使用眼球追蹤軟件評(píng)估AD患者的眼球運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)他們的反應(yīng)時(shí)間比對(duì)照組慢。其他研究也表明，AD患者除了眼球掃視運(yùn)動(dòng)較慢外，并且閱讀潛伏期也比對(duì)照組增加延長(zhǎng)[12]。Chehrehnegar等[13]在研究中也發(fā)現(xiàn)眼動(dòng)追蹤可能成為在臨床前階段檢測(cè)遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnesiac mild cognitive impairment，aMCI)的敏感工具。反掃視任務(wù)(attentional set-shifting task,AST)需要眼球向與視覺(jué)刺激相反的方向運(yùn)動(dòng)，并要求抑制自身的反射性反應(yīng)。功能性核磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究表明，AD患者在反掃視運(yùn)動(dòng)中明顯表現(xiàn)出了更多的錯(cuò)誤，總體而言，與對(duì)照組相比，AD患者大腦與眼球運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域的活動(dòng)都有所減少[14]。與之相似的，Wilcockson等[15]不僅發(fā)現(xiàn)眼動(dòng)追蹤在輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者與正常人之間存在差異，還可以在AST中區(qū)分具有aMCI和非遺忘型輕度認(rèn)知障礙(non-amnesiac mild cognitive impairment,naMCI)患者。

2 AD患者的瞳孔反應(yīng)

現(xiàn)在已經(jīng)確定AD患者存在乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)缺乏和ACh通路改變[16]。在1994年，Scinto等[17]發(fā)現(xiàn)了瞳孔對(duì)膽堿能拮抗劑托吡卡胺(0.01%)有過(guò)敏反應(yīng)。在使用0.01%的托吡卡胺滴眼液后，發(fā)現(xiàn)AD患者的瞳孔比對(duì)照組擴(kuò)大13%，這種瞳孔的過(guò)度反應(yīng)在隨后的一段時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為是AD的診斷工具。然而，由于該試驗(yàn)是首次報(bào)道，并且隨后有研究表明它不能提供AD的鑒別診斷，因此，Iijima等[18]重新評(píng)估了0.01%托吡卡胺對(duì)瞳孔的擴(kuò)張作用，發(fā)現(xiàn)AD患者和非AD受試者之間的瞳孔反應(yīng)并沒(méi)有顯著差異。此外，他們把托吡卡胺濃度稀釋至初始濃度的一半(0.005%)并再次對(duì)AD患者、血管性癡呆患者(vascular dementia,VD )以及正常對(duì)照組進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)AD患者的平均瞳孔擴(kuò)張率顯著高于非AD受試者，基于這些結(jié)果，他們認(rèn)為0.005%的托吡卡胺可以用于AD和VD的鑒別診斷。Scinto[19]進(jìn)一步研究了AD對(duì)瞳孔的影響，發(fā)現(xiàn)了ApoE等位基因與瞳孔對(duì)稀釋的托吡卡胺的反應(yīng)之間存在明顯的生物學(xué)聯(lián)系，ApoE等位基因變異可能是通過(guò)其對(duì)tau蛋白過(guò)度磷酸化從而影響瞳孔反應(yīng)。

AD病理的另一個(gè)指標(biāo)是瞳孔光反射(pupillary light reflex,PLR)。Edinger Westphal核-動(dòng)眼神經(jīng)系統(tǒng)的改變和Meynert基底核的退行性變所導(dǎo)致的膽堿能缺陷可能會(huì)導(dǎo)致瞳孔系統(tǒng)的改變。使用圖像分析技術(shù)的瞳孔測(cè)量可以從單個(gè)PLR測(cè)試中提供多個(gè)參數(shù)，如瞳孔反應(yīng)的延遲、收縮加速度、收縮速率以及反應(yīng)的振幅。Granholm等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，AD患者的瞳孔光反射的峰值收縮幅度顯著降低，但是試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)帕金森(Parkinson’s disease,PD)組也有上述表現(xiàn)，這表明瞳孔光反射測(cè)試對(duì)AD敏感，但缺乏足夠的特異性。Bittner 等[21]分析了健康對(duì)照者、MCI患者和AD患者的PLR，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，AD和MCI患者的瞳孔直徑減小和振幅增大的幅度小于對(duì)照組，并且MMSE越高，AD和MCI患者的相對(duì)振幅增加越多，潛伏期減少越多。Frost等[22]發(fā)現(xiàn)AD患者瞳孔的最大收縮速度(maximum constriction velocity,MCV)和最大收縮加速度(maximum constriction acceleration,MCA)明顯低于對(duì)照組，這提示副交感神經(jīng)的缺乏，并且在所有的瞳孔反射的特征中，MCA和MCV是區(qū)分AD患者和健康對(duì)照組的最準(zhǔn)確的參數(shù)。

3 AD患者的晶狀體情況

AD的特點(diǎn)是大腦中Aβ的沉積，Melov等[23]發(fā)現(xiàn)在AD患者的白內(nèi)障晶狀體中也有Aβ的沉積。使用Aβ轉(zhuǎn)基因小鼠作為AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其白內(nèi)障發(fā)生顯著增加。這些數(shù)據(jù)支持了AD相關(guān)晶狀體白內(nèi)障的氧化病因?qū)W，以及用抗氧化劑進(jìn)行預(yù)防性治療的潛力。Goldstein等[24]對(duì)AD患者和正常對(duì)照者的眼、腦標(biāo)本進(jìn)行尸檢，并對(duì)普通白內(nèi)障患者的房水標(biāo)本進(jìn)行分析。研究發(fā)現(xiàn)AD患者晶狀體中積累的Aβ為電子致密沉積，并且其只存在于核上或深皮質(zhì)的晶狀體纖維細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。這些核上白內(nèi)障具有增強(qiáng)的Aβ免疫反應(yīng)活性，這說(shuō)明晶狀體中的Aβ可能促進(jìn)晶狀體區(qū)域特異性蛋白聚集、腦外淀粉樣蛋白形成和核上白內(nèi)障。與這些研究結(jié)論不同的是，Michael等[25]對(duì)AD患者和正常對(duì)照者尸體的晶狀體進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AD患者的晶狀體少數(shù)有皮質(zhì)性混濁，多數(shù)僅有輕微或無(wú)皮質(zhì)混濁。研究中將這些晶狀體經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)剛果紅染色法、硫黃酮染色法和Aβ免疫組化法染色后均為陰性，因此他們得出結(jié)論，在AD患者和對(duì)照組皮質(zhì)性白內(nèi)障的晶狀體中均不存在Aβ。隨后Michael等[26]比較了死后AD患者大腦海馬體斑塊和纏結(jié)中的蛋白譜，以及同一供者眼球晶狀體中混濁和透明區(qū)域的深層皮質(zhì)蛋白譜。他們重點(diǎn)研究了β-sheet水平，這是淀粉樣蛋白(斑塊的主要蛋白)和tau蛋白(AD患者大腦中纏結(jié)的主要蛋白)的特性，研究發(fā)現(xiàn)Aβ和tau蛋白在海馬體中的斑塊呈陽(yáng)性，但在晶狀體呈完全陰性(無(wú)論晶狀體是否混濁)。因此他們得出結(jié)論，皮質(zhì)性晶狀體混濁在AD患者中并不典型，也沒(méi)有淀粉樣蛋白聚集的特征，因此不能像Goldstein等[24]所聲稱(chēng)的那樣將晶狀體混濁作為AD的預(yù)測(cè)因子或指標(biāo)。Williams等[27]也在17例不同程度的AD患者的尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有證據(jù)表明在被檢眼球中的任何部位中有tau蛋白、Aβ以及泛素的沉積。這一發(fā)現(xiàn)表明，無(wú)論AD患者大腦的病變有多嚴(yán)重，晶狀體都沒(méi)有類(lèi)似變化。

4 AD患者的視網(wǎng)膜情況

4.1視網(wǎng)膜血管雖然大腦小血管疾病與AD的發(fā)生有關(guān)，但在體內(nèi)卻很難直接觀察到大腦的微循環(huán)。由于視網(wǎng)膜提供了一個(gè)非侵入性的窗口來(lái)評(píng)估微循環(huán)，所以可以通過(guò)定量檢測(cè)視網(wǎng)膜的微血管參數(shù)，來(lái)確定其是否與AD的發(fā)生有關(guān)。Cheung等[28]用計(jì)算機(jī)程序分析AD患者與正常對(duì)照組的視網(wǎng)膜照片，測(cè)量視網(wǎng)膜微血管定量參數(shù)(口徑、分形維數(shù)、彎曲度和分叉)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者視網(wǎng)膜微血管網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了改變(視網(wǎng)膜小靜脈變窄，視網(wǎng)膜血管更稀疏、更彎曲)，小靜脈口徑變窄、小動(dòng)/靜脈分形維數(shù)降低、小動(dòng)/靜脈曲度增加者更容易發(fā)生AD。這些視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的變化可能反映了AD患者大腦微血管系統(tǒng)中類(lèi)似的病理生理過(guò)程。此外，F(xiàn)eke 等[29]最近的研究發(fā)現(xiàn)AD患者視網(wǎng)膜靜脈血流量顯著減少。重要的是，MCI患者的血流量在AD患者和對(duì)照組之間處于中間水平，這提示視網(wǎng)膜血流量可以用來(lái)監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展。他們還觀察到AD患者的上象限視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)厚度較對(duì)照組減少，但MCI組和對(duì)照組之間沒(méi)有顯著差異，這表明血液流動(dòng)的變化可能發(fā)生于視網(wǎng)膜細(xì)胞的死亡之前。Zhang 等[30]為了研究早期AD或aMCI的個(gè)體是否也存在視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的改變，他們使用OCTA評(píng)估了中心凹淺表毛細(xì)血管叢和乳頭周?chē)鷧^(qū)的兩個(gè)血管層、徑向乳頭周?chē)?xì)血管和淺表血管復(fù)合體的OCTA圖像，采集血管和結(jié)構(gòu)參數(shù)包括血管密度(vascular density，VD)，血管長(zhǎng)度密度，調(diào)整血流指數(shù)和RNFL厚度相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與AD相關(guān)的早期認(rèn)知障礙患者的旁靜脈血流量和VD顯著下降，表明這些參數(shù)可能具有作為早期診斷AD的生物標(biāo)志物的潛在作用。Jiang等[31]研究也發(fā)現(xiàn)了AD和MCI患者的小動(dòng)脈和小靜脈中的視網(wǎng)膜血流量較低，并且還發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)網(wǎng)狀層的丟失也很明顯，這表明神經(jīng)血管、血液動(dòng)力學(xué)這兩種類(lèi)型的損傷都可能在疾病的進(jìn)展中起作用。與以上結(jié)論不同的是，Haan等[32]評(píng)估了特征性AD患者的視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)，使用多模式方法，測(cè)量了視網(wǎng)膜血管參數(shù)、脈絡(luò)膜厚度、黃斑血管密度和中心凹無(wú)血管區(qū)域大小，但是均未發(fā)現(xiàn)AD對(duì)視網(wǎng)膜血管的影響。其中的AD患者在神經(jīng)成像和腦脊液生物標(biāo)志物上有明顯變化，但視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)卻并未將其與對(duì)照受試者區(qū)分開(kāi)來(lái)，這對(duì)使用視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)測(cè)量作為AD生物標(biāo)志物提出了挑戰(zhàn)。

4.2視網(wǎng)膜厚度Kim等[33]使用光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)評(píng)估患有MCI，AD(輕度，中度和重度)患者和年齡匹配對(duì)照組的RNFL厚度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCI和AD患者的RNFL厚度小于對(duì)照組，并且AD患者的RNFL厚度下降得比MCI組更加明顯。這個(gè)結(jié)果表明，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變性與癡呆的進(jìn)展是并行的。Shi等[34]為了研究RNFL厚度的變化是否與腦結(jié)構(gòu)體積的萎縮有關(guān)。因此他們開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RNFL平均厚度的減少與中央扣帶皮層體積的減少呈負(fù)相關(guān)，并且下象限RNFL厚度的減少與中央扣帶皮層體積的下降獨(dú)立相關(guān)。所以他們認(rèn)為RNFL厚度的縱向變化可以當(dāng)作神經(jīng)退行性變的有益補(bǔ)充指標(biāo)。Wu等[35]也得出了相似的結(jié)論，他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)MCI患者顳上和顳下區(qū)域的RNFL厚度明顯低于健康對(duì)照組，同時(shí)MCI患者的黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體平均厚度也明顯低于對(duì)照組，所以他們認(rèn)為MCI患者視網(wǎng)膜退行性病變可能提示著疾病的進(jìn)展。Lad 等[36]為了研究視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 - 內(nèi)叢狀層(ganglion cell and inner plexiform layer,GCIPL)或神經(jīng)纖維層(nerve fiber layer,NFL)厚度是否可以作為診斷AD的非侵入性生物標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各個(gè)區(qū)域的黃斑或神經(jīng)的NFL或GCIPL在各組之間沒(méi)有差異，這與先前有關(guān)中度至重度AD患者的NFL較薄的報(bào)道相矛盾。研究還發(fā)現(xiàn)GCIPL和NFL的變薄區(qū)域與增厚區(qū)域是相毗鄰的，這表明在AD進(jìn)展過(guò)程中NFL和GCIPL可能是處于動(dòng)態(tài)變化中的。

5 AD患者的脈絡(luò)膜情況

現(xiàn)在對(duì)AD患者的大多數(shù)眼部研究都是針對(duì)視網(wǎng)膜的病變，因?yàn)橐暰W(wǎng)膜與大腦有直接聯(lián)系。然而，一些研究已經(jīng)在動(dòng)物模型中觀察到AD可能在脈絡(luò)膜上也有所表現(xiàn)。Tsai 等[37]使用轉(zhuǎn)基因(Tg)大鼠作為AD的動(dòng)物模型，與同齡野生型(WT)大鼠對(duì)比，以及AD患者和年齡匹配的健康對(duì)照組對(duì)比，發(fā)現(xiàn)Tg大鼠和AD患者的脈絡(luò)膜厚度較其對(duì)照組均顯著降低。同時(shí)還觀察到Tg小鼠的視力低于WT小鼠，但兩組小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)和視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)卻沒(méi)有明顯差異。Asanad 等[38]對(duì)AD患者和年齡匹配的對(duì)照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AD患者的脈絡(luò)膜厚度明顯薄于對(duì)照組，所以他們認(rèn)為脈絡(luò)膜變薄可以作為AD診斷和隨訪的輔助生物標(biāo)志物。然而，鑒于目前所進(jìn)行的研究有限，還需要更多的研究來(lái)證實(shí)AD患者的脈絡(luò)膜是否真的會(huì)受損變薄。

6小結(jié)與展望

目前AD的診斷可以在臨床的基礎(chǔ)上輔以專(zhuān)業(yè)的腦成像方法，如fMRI和PET掃描等。但是，這些檢查技術(shù)都比較昂貴并且不易普及。此外，大腦的變化往往是疾病晚期的征兆，這時(shí)AD患者認(rèn)知能力下降的癥狀已經(jīng)出現(xiàn)。如以上綜述所述，盡管有一些不一致的發(fā)現(xiàn)，但大多數(shù)研究都顯示AD患者的對(duì)比敏感度、視野、運(yùn)動(dòng)知覺(jué)、深度知覺(jué)、立體視覺(jué)和眼球運(yùn)動(dòng)發(fā)生變化，晶狀體中Aβ沉積，瞳孔反應(yīng)發(fā)生變化，RNFL和脈絡(luò)膜厚度下降，視網(wǎng)膜細(xì)胞丟失、血流量減少等，利用眼睛作為大腦的延伸，可以在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)AD病理的非侵入性可視化，并且能夠監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物，以便診斷潛在的疾病以及監(jiān)測(cè)疾病的發(fā)展，為治療提供依據(jù)和基礎(chǔ)，有著極大的臨床意義。