李博文，徐 梅

0引言

瞼板腺是位于瞼板，形狀呈管狀，且具有分泌功能的皮脂腺[1]。瞼板腺分泌的瞼脂被遞送到眼表，覆蓋在水液層表面形成脂質(zhì)層并提供淚膜穩(wěn)定性，防止微生物和有機(jī)物的侵害。目前，國際上將瞼板腺功能障礙定義為“瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction, MGD)是一種慢性彌漫性瞼板腺異常，其特征是末梢導(dǎo)管阻塞和/或腺體分泌物質(zhì)/量的變化，從而導(dǎo)致淚膜改變，引起眼部刺激癥狀，臨床上表現(xiàn)為顯著的炎癥和眼表疾病”[1]。MGD尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)報(bào)道的MGD發(fā)病率各地區(qū)差異較大[2]。2011年，瞼板腺功能障礙國際研討會(huì)建議根據(jù)患者干眼癥狀嚴(yán)重程度、瞼板腺分泌能力、瞼脂質(zhì)與量的異常、瞼板腺形態(tài)、眼表染色情況、淚膜脂質(zhì)層厚度、淚膜穩(wěn)定性等指標(biāo)來診斷MGD[3]。同時(shí)按照瞼板腺分泌率將MGD分為高分泌狀態(tài)和低分泌狀態(tài)兩種類型，而低分泌狀態(tài)又分為腺泡萎縮型和阻塞型(瘢痕型和非瘢痕型)[1]。不同類型的MGD可能有不同的原發(fā)或繼發(fā)危險(xiǎn)因素,其中最常見的是以腺體或瞼板腺開口阻塞為特征的低分泌因素，如粘膜型類天皰瘡是導(dǎo)致阻塞型瘢痕型MGD的繼發(fā)因素，脂溢性皮炎和痤瘡/酒渣鼻是阻塞型非瘢痕型MGD的繼發(fā)因素[1]。為提高臨床診治MGD的效率，本文就MGD危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展作一綜述。

1眼部危險(xiǎn)因素

1.1瞼緣炎瞼緣炎是累及瞼緣的一種慢性炎癥性疾病，可分為前瞼緣炎和后瞼緣炎，因后瞼緣炎累及瞼板，導(dǎo)致瞼板腺阻塞，故常常與MGD同時(shí)存在。某些形式的后瞼緣炎最初可能與產(chǎn)生過多的瞼脂有關(guān), 大量的瞼脂阻塞了瞼板腺開口，引起導(dǎo)管上皮炎癥和過度角化[2]。在一項(xiàng)對(duì)慢性瞼緣炎患者和正常人的對(duì)照觀察研究中發(fā)現(xiàn)，患有慢性瞼緣炎的患者中有74%出現(xiàn)瞼板腺丟失，而在正常人中，僅有20%出現(xiàn)瞼板腺丟失[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)一組年齡20～74歲的角結(jié)膜炎且伴有慢性瞼緣炎患者的觀察結(jié)果，發(fā)現(xiàn)所有受試者瞼板腺開口處瞼脂呈牙膏狀混濁，提示其存在瞼脂分泌瘀滯[4]。

1.2眼表微生物瞼脂中存在的共生生物(如葡萄球菌)也可導(dǎo)致MGD。這類共生生物具有脂解酶，能夠分解中性脂肪和酯類，將甘油酯和游離脂肪酸(極性脂質(zhì))釋放到淚膜中，從而改變瞼脂的成分，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定，同時(shí)，瞼脂中存在的膽固醇酯又會(huì)刺激這類共生生物增殖[5]。此外，螨蟲感染可能也與MGD有關(guān)，蠕形螨和短毛螨是兩種人類可感染的螨蟲類型[6]。一項(xiàng)研究表明，蠕形螨感染可加重上瞼板腺缺失，且蠕形螨感染數(shù)量越多，瞼板腺缺失越重[7]。蠕形螨在MGD病理中的作用尚未完全闡明，但是，根除蠕形螨特別有助于緩解相關(guān)的眼部癥狀[6]。因此，在MGD中蠕形螨感染可能具有致病作用。

2系統(tǒng)性危險(xiǎn)因素

2.1性激素水平瞼板腺內(nèi)存在雄激素和雌激素受體，且瞼板細(xì)胞包含性激素類固醇的內(nèi)分泌合成和代謝所必需的酶[8]。雄激素可刺激瞼脂分泌并抑制炎癥，而雌激素可導(dǎo)致炎癥[9]。目前已在臨床上發(fā)現(xiàn)了許多雄激素耗竭導(dǎo)致MGD的情況，包括使用抗雄激素藥的個(gè)體(治療前列腺肥大、前列腺癌等)，患有完全雄激素不敏感綜合征和干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)的患者[8]。

2.2干燥綜合征SS是一種自身免疫性疾病，影響外分泌腺體的水液分泌能力(包括淚腺和唾液腺)，并導(dǎo)致水液缺乏型干眼癥。有文獻(xiàn)報(bào)道，SS患者較非SS干眼癥患者瞼板腺功能損害更大，其瞼板腺分泌能力及瞼脂質(zhì)量更差，而且SS患者上瞼板的瞼板腺損害更為明顯[10-11]。Goto等[12]報(bào)道SS水液缺乏組的淚液蒸發(fā)率高于非SS水液缺乏組，其中與淚液蒸發(fā)相關(guān)的脂質(zhì)層厚度及瞼板腺分泌能力這兩個(gè)指標(biāo)相較于非SS組，SS組顯著降低。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了SS患者眼表上皮的角質(zhì)化，并假設(shè)這可能與SS相關(guān)的MGD有關(guān)[2]。關(guān)于SS患者中MGD的發(fā)生是源于慢性水缺乏和/或眼表損傷還是由于其他因素所致仍需要進(jìn)一步研究來闡明。

2.3 Stevens-Johnson綜合征Sotozono等[13]對(duì)Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)患者的慢性眼部表現(xiàn)和嚴(yán)重程度進(jìn)行了評(píng)估和分級(jí)，并觀察到138眼中111眼(80.4%)瞼板腺受累。在一項(xiàng)對(duì)32例泰國SJS患者的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，有29例患者(90.6%)在該病急性期有嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥史，并且在所有患者中均發(fā)現(xiàn)上瞼或下瞼的瞼板腺部分或全部喪失[14]。

2.4慢性移植物抗宿主病60%～90%的慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease，GVHD)患者均出現(xiàn)眼部表現(xiàn)。盡管尚不清楚眼部GVHD的發(fā)病機(jī)理，但目前已知其會(huì)通過在CD4和CD8 T細(xì)胞上呈遞抗原而發(fā)展為眼表炎癥和纖維化[2]。在一項(xiàng)對(duì)53例接受同種異體或自體干細(xì)胞移植的患者進(jìn)行的前瞻性研究表明，繼發(fā)于慢性GVHD的干眼癥患者也可能會(huì)出現(xiàn)重癥MGD[2]。Kim等[15]研究表明，造血干細(xì)胞移植術(shù)(HSCT)后早期(術(shù)后2～3mo)可觀察到眼表損害及瞼板腺阻塞。

2.5先天性疾病Turner綜合征、外胚層發(fā)育異常、唇腭裂、無絨毛外胚層發(fā)育不良綜合征等先天性疾病均可表現(xiàn)為先天性瞼板腺分泌減少，同時(shí)還可觀察到此類患者瞼板腺腺體擴(kuò)張、延長(zhǎng)及近端腺管迂曲[5]。雙行睫也是一種先天性的發(fā)育異常，表現(xiàn)為正常睫毛后方生長(zhǎng)的附加睫毛取代了瞼板腺的位置，使得瞼脂分泌不全，導(dǎo)致MGD[5]。這種情況也可繼發(fā)于眼瞼粘膜皮膚疾病或常染色體顯性遺傳性淋巴水腫[16]。

2.6血脂異常Robin等發(fā)現(xiàn)MGD患者血脂異常的患病率顯著高于非MGD患者[17]。Braich等[18]發(fā)現(xiàn)甘油三酯和低密度脂蛋白是導(dǎo)致MGD的相關(guān)因素。目前，Ω3脂肪酸已被證明可改善高甘油三酯血癥，減輕MGD。Weintraub等[19]探討了口服Ω3脂肪酸對(duì)阻塞型MGD和瞼緣炎患者瞼板腺健康與瞼脂質(zhì)量之間的關(guān)系，該研究表明，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組1a后瞼板腺阻塞和瞼脂質(zhì)量得到改善，同時(shí)還證實(shí)了Ω6與Ω3的脂肪酸比例更高時(shí)，促炎性前列腺素E2(PGE2)增多以及抗炎性前列腺素E1(PGE1)和前列腺素E3(PGE3)減少，從而促進(jìn)炎癥發(fā)展，加重瞼緣炎，導(dǎo)致MGD。

3治療相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.1抗抑郁藥抗抑郁藥可能會(huì)增加干眼癥(包括蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼)的風(fēng)險(xiǎn)。巴西的一項(xiàng)研究顯示，抗抑郁藥是導(dǎo)致干眼的危險(xiǎn)因素之一[20]。近年文獻(xiàn)表明，抗抑郁藥5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)通過增加淚液5-羥色胺的水平，使淚液分泌減少，淚液滲透壓增高來加重干眼癥，破壞了角膜上皮屏障，并促進(jìn)眼表的炎癥反應(yīng)。同時(shí)，5-羥色胺還通過激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)在角膜上皮細(xì)胞中引起炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[21]。但抗抑郁藥導(dǎo)致蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼是否是因?yàn)镸GD導(dǎo)致的瞼脂異常所致，目前還缺乏有力證據(jù)，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2抗組胺藥抗組胺藥與干眼有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，全身使用抗組胺藥可能增加干眼癥的患病率[2]。但抗組胺藥物導(dǎo)致干眼是否是由于其對(duì)瞼板腺結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生的影響所致，還需進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 13-順式視黃酸13-順式視黃酸在臨床上常用于痤瘡治療。已有文獻(xiàn)證明13-順式視黃酸會(huì)導(dǎo)致瞼板腺分泌異常，瞼板腺萎縮，眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index, OSDI)問卷評(píng)分及淚膜破裂時(shí)間(tear break-up time, TBUT)降低，淚膜滲透性增加和干眼癥狀[5,22]。視黃酸衍生物也可促進(jìn)MGD和蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼的發(fā)生[22]。

3.4局部眼液目前已發(fā)現(xiàn)某些局部用藥可改變瞼板腺功能。使用局部腎上腺素會(huì)引起瞼板腺導(dǎo)管上皮過度角質(zhì)化，導(dǎo)致瞼板腺堵塞和擴(kuò)張[5]。抗青光眼藥物(如局部β受體阻滯劑、前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑)與瞼板腺形態(tài)變化有關(guān)，導(dǎo)致腺泡面積減少，腺泡密度降低和腺泡壁形態(tài)不規(guī)則[23]。Lee等[24]觀察到45例長(zhǎng)期使用(大于1a)局部前列腺素類似物的正常眼壓青光眼患者出現(xiàn)了瞼脂異常，且患者依從性越高，瞼板腺功能越差。此外，滴眼液中存在的苯扎氯銨防腐劑也與瞼板腺結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)，從而導(dǎo)致MGD[23]。

3.5手術(shù)角膜屈光手術(shù)可造成感覺神經(jīng)損傷，使角膜敏感性降低，導(dǎo)致神經(jīng)性干眼癥[25]。同時(shí)也有報(bào)道證實(shí)，角膜屈光手術(shù)引起干眼的原因可能與手術(shù)后功能性瞼板腺減少有關(guān)，導(dǎo)致術(shù)后慢性淚膜功能障礙[26]。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道白內(nèi)障超聲乳化摘除術(shù)以及小梁切除術(shù)也可導(dǎo)致MGD[27-28]。Fukuoka等[29]觀察到瞼板腺囊腫及術(shù)后患者出現(xiàn)瞼板腺的丟失和縮短。Ghasemi等[30]還發(fā)現(xiàn)玻璃體切割手術(shù)后患者Schirmer試驗(yàn)結(jié)果較正常降低，但是否由于手術(shù)對(duì)瞼板腺造成影響而導(dǎo)致Schirmer降低還需進(jìn)一步證實(shí)。

3.6配戴角膜接觸鏡據(jù)報(bào)道，使用角膜接觸鏡與瞼板腺形態(tài)改變和功能降低有關(guān)。角膜接觸鏡配戴者的瞼板腺丟失率更高，并且這種變化是不可逆的[31]。此外，瞼脂質(zhì)量異常和瞼緣異常與角膜接觸鏡配戴時(shí)間呈正相關(guān)[32]。長(zhǎng)期配戴角膜接觸鏡者可能發(fā)生瞼板腺慢性炎癥，而且脫落的上皮細(xì)胞積聚造成腺體開口堵塞從而導(dǎo)致MGD[33]。

4環(huán)境因素

環(huán)境因素(如地理、溫度、濕度、用眼強(qiáng)度)可能導(dǎo)致MGD的發(fā)生。流行病學(xué)調(diào)查顯示，亞洲人口中MGD的發(fā)生率顯著增加，這可能與溫度、濕度和空氣質(zhì)量等地理環(huán)境差異有關(guān)[2]。Hwang等[34]在小鼠模型中通過低濕度干燥刺激后，觀察到小鼠瞼板腺導(dǎo)管擴(kuò)張，繼而出現(xiàn)腺體萎縮和分泌不足。

5年齡

衰老是MGD的已知危險(xiǎn)因素。Hykin和Bron在一項(xiàng)針對(duì)80位5～87歲受試者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，瞼緣血管化、角質(zhì)化、毛細(xì)血管擴(kuò)張和瞼板腺分泌物不透明性會(huì)逐漸加重[2]。另有研究證明，衰老可使瞼板腺腺泡上皮細(xì)胞萎縮，脂質(zhì)產(chǎn)生減少，并且隨著中性和極性脂質(zhì)分布的變化，瞼脂組成也發(fā)生改變[5]。老化的瞼板腺，其瞼板細(xì)胞分化降低。這些變化與過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的表達(dá)降低有關(guān)，導(dǎo)致黑色素細(xì)胞分化和脂質(zhì)合成減少，從而造成腺體萎縮[34-35]。

近年來，兒童MGD屢見不鮮。有學(xué)者對(duì)99例無干眼病史的兒童進(jìn)行了瞼板腺形態(tài)學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)其中有42%的受試兒童存在瞼板腺萎縮，37%出現(xiàn)瞼板腺扭曲[36]。Zhao等[37]研究了266例266眼無眼表功能障礙相關(guān)癥狀或體征的兒童，結(jié)果表明存在生理性結(jié)膜濾泡的兒童較正常兒童的瞼板腺扭曲及丟失率更高，且瞼板腺丟失與年齡呈正相關(guān)。

6小結(jié)

瞼板腺功能障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素眾多，且該疾病的發(fā)生發(fā)展可能往往非單一因素導(dǎo)致，臨床上需要醫(yī)師通過詳細(xì)詢問患者的病史、認(rèn)真查體再結(jié)合輔助檢查結(jié)果等從多方面尋找病因，以便在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上做到對(duì)因治療。同時(shí)，目前MGD相關(guān)危險(xiǎn)因素的一些病因機(jī)制尚未完全被證實(shí)，需要未來進(jìn)一步研究，以更好地幫助臨床診斷及治療。