白雪飛，金藝鳳

(皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

結(jié)節(jié)病是一種少見的、病因不清的肉芽腫性炎癥。它能侵犯身體各個部位，其中90%患者有肺部受累[1]。自從Hutchinson醫(yī)生初次發(fā)現(xiàn)該病以來，已經(jīng)引起了醫(yī)學界的廣泛關(guān)注[2]。多數(shù)情況下，該病不典型，癥狀無特異性，肺部癥狀以咳嗽咳痰和胸悶氣短是為主。由于肺結(jié)節(jié)病具有自限性，或體檢單純發(fā)現(xiàn)肺門淋巴結(jié)腫大而肺功能正常時，通常無需治療。然而，當患者重要器官出現(xiàn)嚴重功能障礙或不可逆轉(zhuǎn)損害，甚至有巨大死亡風險時，應立即開始治療[3]?，F(xiàn)就肺結(jié)節(jié)病治療的最新進展做一綜述。

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)作為結(jié)節(jié)病的一線用藥，其目標是改善癥狀，減少GC用量，并減輕毒副作用。但目前仍缺乏包括最佳治療時間、治療劑量和減量計劃在內(nèi)的最佳策略。多數(shù)指南推薦起始劑量為潑尼松20～40 mg·d-1，以療效與毒副作用為依據(jù)，每3～4周遞減一次劑量直到5～10 mg·d-1的維持劑量，并持續(xù)6～12個月[1,4]。連續(xù)用力肺活量(forced vital capacity,FVC)測定是肺結(jié)節(jié)病監(jiān)測的最佳參數(shù)[5]。盡管多數(shù)患者接受治療后，短期內(nèi)FVC和影像學檢查有明顯改善，但Boros等[1]發(fā)現(xiàn)高、低累積劑量潑尼松對改善FVC無明顯差異，且長期治療會產(chǎn)生皮質(zhì)功能亢進、體重增加、糖尿病和骨質(zhì)疏松癥等不良反應[6]。部分患者在減藥或停藥后會有復發(fā)趨勢，表現(xiàn)為癥狀復發(fā)或影像學進展，但迄今發(fā)現(xiàn)的生物標志物均不能有效預測GC治療后的復發(fā)[7]。

2 細胞毒性藥物

當GC治療失敗或患者難以耐受其毒副作用時，?？梢赃x用細胞毒藥物，如甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、來氟米特(leflunomide,LEF)等。MTX是專家們推薦的GC治療后的首選二線用藥，既能與GC聯(lián)合用藥，也可以單藥用于一線治療[8]。GAVRYSYUK等[9]對MTX單藥治療肺結(jié)節(jié)病的研究發(fā)現(xiàn)：72.7%患者肺功能改善有統(tǒng)計學差異。首周5 mg，每2周遞增2.5 mg，直至每周10～15 mg的維持劑量是MTX的慣用用法。盡管補充葉酸能預防或減輕多數(shù)不良反應，但因MTX具有潛在的肝腎功能損傷和骨髓抑制效應，仍需要定期檢查血象和肝腎功能。低于維持劑量前，應間隔3～6周進行復查；達到維持劑量后，監(jiān)測間隔可調(diào)整為1～3個月；若病情穩(wěn)定，可延長至半年。AZA除了感染風險較大，療效及毒副作用與MTX相似，常用于存在MTX治療禁忌的患者[3]。值得注意的是，巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏患者由于骨髓抑制易感性強，接受AZA治療前應常規(guī)測定巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶水平。LEF與MTX的作用機制和療效相近，但不良反應更小，常作為單藥或與聯(lián)合MTX用于治療難治性病例[8]。LEF耐受性良好，常規(guī)用法為口服20 mg·d-1，不良反應以胃腸道反應為主，肝酶異常及骨髓抑制現(xiàn)象較前兩者明顯少見。與其他細胞毒藥物相比,霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)不僅能夠快速識別和選擇性抑制淋巴細胞，還具有療效更佳和不良反應更小的優(yōu)勢[10]。因此，MMF亦是一種很有潛力的二線藥物。

3 抗TNF-α藥物

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)是形成和維持結(jié)節(jié)病肉芽腫的關(guān)鍵細胞因子，因此，抗TNF-α藥物成為一種新的結(jié)節(jié)病治療策略。常見的抗TNF-α藥物，如英夫利昔單抗(infliximab,IFX)、阿達木單抗(adalimumab,ADA)和依那西普(etanercept)等是主要的三線藥物，常用于一線、二線藥物治療均無效者。IFX能抑制TNF-α結(jié)合可溶性p55/p75，導致TNF-α失活，對肺內(nèi)和肺外結(jié)節(jié)病均有療效[11]。GC也具有抗TNF-α作用，其劑量常影響IFX的療效。JUDSON等[12]發(fā)現(xiàn)，當GC劑量超過15～20 mg·d-1時，IFX的療效最低。IFX因其嵌合特性，可能會形成抗體，導致藥效減弱甚至治療失敗。而MTX已被證明具有預防抗TNF-α藥物抗體形成的能力，MTX聯(lián)合IFX治療后，藥物性抗體顯著減少[13]。當IFX形成抗體或出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象時，除聯(lián)合用藥外，亦可改用ADA。CROMMELIN等[14]研究發(fā)現(xiàn)：18例由IFX改用ADA治療的難治性結(jié)節(jié)病患者，7例(39%)病情好轉(zhuǎn)，6例(33%)病情穩(wěn)定。大多數(shù)專家推薦每周40 mg 皮下注射，但實際使用劑量(每周40～120 mg)差別很大。盡管ADA耐受性較好，但注射部位的感染風險及昂貴的價格等都成為限制其常規(guī)使用的重要因素。有報道[15]指出依那西普會加重肺結(jié)節(jié)病病情，但JUNG等[16]研究結(jié)論相反，這表明依那西普的治療作用目前還存在爭議。

4 Acthar凝膠

貯庫型促腎上腺皮質(zhì)激素注射劑(Repository Corticotropin Injection,RCI),商品名Acthar凝膠(H.P. Acthar Gel)，是一種高純度、長效的注射用促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)制劑，早在1952年就被美國FDA(Food and Drug Administration,FDA)批準用于結(jié)節(jié)病的治療。但隨著高效且廉價GC的普及，Acthar的使用已明顯減少，目前已淪為4線藥物[16]。ACTH是黑皮質(zhì)素受體(melanocortin receptor,MCR)系統(tǒng)的一種高親和力通用激動劑。MCR系統(tǒng)有5種受體，MC2R僅在腎上腺皮質(zhì)特異性表達，而MC1R、MC3R、MC4R、MC5R廣泛表達于多種免疫細胞。因此, ACTH可以通過兩種獨立的機制發(fā)揮抗炎作用：前者是通過激活腎上腺MC2R促進內(nèi)源性GC合成產(chǎn)生類固醇樣效應，后者是ACTH激活其他4種MCR，通過交感神經(jīng)/腎上腺素能途徑誘導抗炎信號介導更廣泛的、異于類固醇樣效應的抗炎活性、免疫調(diào)節(jié)等多種作用[17]。正是免疫調(diào)節(jié)方面的進展使得Acthar再次引起人們的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)Acthar可以顯著減少GC用量和改善癥狀，每周皮下注射兩次40 U與每周一次80 U療效無顯著差異[18]。目前還不清楚Acthar釋放的內(nèi)源性GC是否會導致相同水平的GC毒性，但注射部位感染可能是潛在的風險[19]。目前關(guān)于Acthar治療慢性結(jié)節(jié)病相關(guān)的劑量-反應關(guān)系、療效和不良反應等試驗仍較少，還需要一步評估其治療潛力。

5 B細胞消融療法

結(jié)節(jié)病雖然是一種T細胞免疫介導型疾病，但有研究表明肉芽腫組織中大量浸潤的B細胞似乎也具有潛在的致病作用[20]。B細胞通過產(chǎn)生抗體，充當T細胞特異性抗原APC，并分泌細胞因子和共刺激分子激活巨噬細胞，誘導Th1/Th2分化[21]。B細胞活化因子(B cell activating factor,BAFF)是調(diào)控B細胞增殖的關(guān)鍵性因子，其水平與結(jié)節(jié)病活動度和嚴重程度相關(guān)[22-23]。BAFF可以放大Th1反應，抑制了Th2反應，促進B細胞增殖。利妥昔單抗(rituximab)是一種能結(jié)合B細胞表面CD20抗原介導免疫反應的CD20抗體，導致B細胞耗竭和BAFF水平趨于正常。B細胞耗竭會降低局部Th17反應，增加Treg占比，造成Th17/Treg失衡間接影響T細胞功能。此外，利妥昔單抗還能夠耗竭CD20+T細胞，直接干擾T細胞功能[22]。研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療24周后，5例肺結(jié)節(jié)病患者FVC%預測值有5%的絕對改善，4例提高>10%[24]。利妥昔單抗耐受性好，潛在的不良反應包括低血壓、感染等。越來越多的案例表明利妥昔單抗治療結(jié)節(jié)病的療效，進一步證明B細胞消融療法的治療潛力[21,24]。

6 間充質(zhì)干細胞療法

間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stromal cells,MSCs)是一種能分化成多種細胞譜系的多功能細胞，具有抗炎、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)等多種特性，目前已成為臨床研究的熱點[25]。MSCs不僅能影響T細胞的增殖和凋亡，還能改變其活化和分化過程。MSCs通過介導固有免疫細胞促進抗炎因子IL-10的表達，抑制促炎因子IFN-γ、TNF-α等的釋放，從而減輕炎癥進程。此外，MSCs還可以調(diào)節(jié)適應性免疫，既能抑制Th1/17的分化，并誘導Treg擴增，改變T細胞的活化增殖；又可以通過旁分泌和細胞接觸依賴等多種方式對B細胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。基于此，源于胎盤MSCs的PDA-001細胞可能成為治療慢性肺結(jié)節(jié)病的一種新方法。BAUGHMAN等[26]報道了2例肺結(jié)節(jié)病患者接受PDA-001細胞治療后，影像學有改善且能夠停止使用GC。靜脈輸注PDA-001細胞前，常需靜推苯海拉明和氫化可的松抗過敏處理，輸注完畢后生理鹽水沖洗血管。PDA-001細胞輸注后會儲存在肺內(nèi)，可能會產(chǎn)生與患者原有心肺疾病無關(guān)的一過性肺動脈高壓。盡管MSCs免疫治療已經(jīng)獲得巨大的進展，但高昂成本和潛在的不良反應用仍限制了其使用。

7 IL-6抑制劑

白細胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)是感染性或損傷性病變產(chǎn)生的炎性因子，能通過血液到達全身，迅速激活宿主防御系統(tǒng)，參與介導多種炎癥和免疫調(diào)節(jié)途徑。IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor beta1,TGFβ1)是保護性Treg細胞和致病性Th17細胞的增殖分化重要因子。當無炎性受損時，IL-6處于低表達狀態(tài)，TGFβ1能誘導Treg細胞，使其增殖, 有利于免疫耐受的維持。而肺結(jié)節(jié)病患者血清中IL-6和TGF-β1水平均明顯升高，二者協(xié)同作用能誘導Th17發(fā)育，使Treg分化受限，并驅(qū)動Treg向Th17轉(zhuǎn)化，使得Th17/Treg平衡向前者優(yōu)勢轉(zhuǎn)移[27]。Th17/Treg穩(wěn)態(tài)平衡和疾病活動具有一定的聯(lián)系，在復發(fā)性肺結(jié)節(jié)病中呈上升趨勢，而慢性活動性病程下降。阻斷IL-6通路能促進Th17/Treg恢復平衡，有利于Treg對肉芽腫性炎的免疫抑制。托珠單抗(tocilizumab)是一種有效拮抗IL-6R的生物制劑，能結(jié)合IL-6R，阻斷IL-6/IL-6R復合物的信號傳導通路。SHARP等[28]報道了4例肺結(jié)節(jié)病患者接受托珠單抗治療后，3例患者癥狀和肺功能有明顯改觀，GC量也明顯減少。盡管托珠單抗對部分肺結(jié)節(jié)病表現(xiàn)出很好的治療前景，但感染和腸穿孔等風險不容忽視。

8 PD-1/PD-L1抑制劑

近年來，免疫檢測點抑制劑在腫瘤領域已經(jīng)獲得了顯著的成效，其中PD-1/PD-L1(Programmed cell death receptor-1/programmed cell death ligand-1)途徑研討最多。PD-1是T細胞抗原受體(T cell receptor,TCR)信號缺失的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[29]。TCR受刺激后，結(jié)節(jié)病CD4+T細胞表現(xiàn)為下調(diào)增殖能力和細胞因子表達，而PD-1表達上調(diào)[30]。PD-1高表達能降低T細胞的增殖能力，增加細胞凋亡敏感性，阻斷PD-1通路則可以恢復其增殖能力和免疫功能[30]。T細胞功能正?；墙Y(jié)節(jié)病自發(fā)緩解的重要因素，提示PD-1可能構(gòu)成結(jié)節(jié)病可行的治療靶點[31]。雖然PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)在癌癥領域取得了突破性進展，但用于結(jié)節(jié)病的數(shù)據(jù)還比較匱乏。

9 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)一種主要由內(nèi)皮細胞釋放的多效生物活性物質(zhì)。除血管收縮特性外，ET-1還能誘導單核巨噬細胞產(chǎn)生多種促炎因子，發(fā)揮促炎作用。此外，ET-1還能誘導肺成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，并激活轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming gowth factor-betal,TGF-β1)誘導肺泡上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition,EMT)，產(chǎn)生過量的細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)，參與肺纖維化[32]。ET-1既可以結(jié)合ET受體直接介導纖維化，又可以增強TGF-β1誘導的組織纖維化過程，同時還能誘導TGF-β1、TGF-β2及TGF-β受體的表達，通過自分泌途徑產(chǎn)生強大的促纖維化作用[33]。波生坦(bosentan)是內(nèi)皮素受體(ETA和ETB)的雙靶標拮抗劑，通過逆轉(zhuǎn)EMT和減少ECM能產(chǎn)生抗纖維化潛力。隨著肺結(jié)節(jié)病的發(fā)展，肺纖維化逐漸出現(xiàn)，患者血清和肺泡灌洗液中ET-1水平顯著升高，提示以ET受體拮抗劑為代表的抗纖維化藥物或許對結(jié)節(jié)病有效。盡管個案報道顯示肺結(jié)節(jié)病患者接受波生坦治療后，肺功能有改善，但HOSTETTLER等并沒有發(fā)現(xiàn)波生坦的療效[11]。波生坦可以導致肝轉(zhuǎn)氨酶升高，并且其劑量與轉(zhuǎn)氨酶升高程度具有相關(guān)性。此外，由于ET受體拮抗劑舒張血管的特性，波生坦治療后患者常出現(xiàn)肺氣體交換異常，但通過提高氧流量等方式常能代償。盡管沒有證據(jù)支持ET受體拮抗劑的療效，但可以推測抗纖維化藥物不失為一種新的治療選擇。

綜上所述，結(jié)節(jié)病是一種肺受累為主的多系統(tǒng)性肉芽腫炎癥，糖皮質(zhì)激素仍然是一線選擇，而細胞毒性藥物和抗TNF-α藥物常作為二、三線藥物。此外，隨著不斷深入研究，潛力巨大的細胞療法及免疫抑制療法，或?qū)榉谓Y(jié)節(jié)病患者帶來希望的曙光。