馬冬菊, 林穎儀, 王越, 聶川

廣東省婦幼保健院新生兒科(廣東廣州 510010)

Coffin-Siris綜合征(CSS)是一種罕見的先天性遺傳綜合征，臨床表現(xiàn)為多種畸形和智力障礙，是由人類BRG1-相關(guān)因子(BAF)染色質(zhì)-重構(gòu)復(fù)合物(也稱為SWI/SNF-A復(fù)合物)基因突變引起。該病在新生兒期少有報道，現(xiàn)報道1例合并有先天性膈膨升的多發(fā)畸形新生兒經(jīng)保守及外科治療效果欠佳，根據(jù)基因檢測結(jié)果診斷為CSS。

1 臨床資料

患兒，男，30 min，因呼吸困難30 min于2019年5月15日入院?；純合档?胎第2產(chǎn)，孕37周，2019年5月15日因“羊水過少、胎兒臍血流異常”剖宮產(chǎn)娩出，胎盤、臍帶無異常，羊水清，Apgar′s評分8(呼吸、膚色-1)-10-10分。出生體重2.47 kg?；純耗赣H孕期規(guī)律產(chǎn)檢，Ⅲ級產(chǎn)前超聲提示：胎兒后顱窩池囊性包塊：考慮Black-Pouch囊腫；胎兒膀胱兩側(cè)囊性包塊聲像-膀胱憩室？輸尿管囊腫？。胎兒頭顱MRI結(jié)果提示Black-Pouch囊腫。羊水穿刺行G顯帶及微陣列染色體檢查未見明顯異常。否認(rèn)家族遺傳代謝性疾病史。生后不久出現(xiàn)呼吸費力，三凹征陽性，擬新生兒呼吸窘迫綜合征，新生兒肺炎，足月小樣兒收入我科。體格檢查：體溫36.3℃，脈搏121次/min 呼吸46次/min 血壓：62/37(42)mmHg，反應(yīng)一般，哭聲弱，足月兒貌，前額及顳側(cè)多毛，全身皮膚黏膜紅潤。前囟平軟，小下頜，高腭弓，呼吸費力，見吸氣性三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及散在粗濕啰音，心腹體查無特殊，四肢肌張力減弱，雙手第五指指甲缺如，左手第五指遠(yuǎn)端指骨缺失，雙腳第五趾趾甲缺如，雙側(cè)睪丸未降至陰囊，原始反射可引出。

入院監(jiān)測感染指標(biāo)不高，血培養(yǎng)、致畸病毒及人腸道病毒等病原學(xué)檢測均陰性。頭顱超聲及泌尿系超聲結(jié)果與產(chǎn)前胎兒期超聲診斷相符。給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、抗感染、監(jiān)測血氣等對癥支持治療后，患兒仍有吸氣性三凹征，間中有血氧飽和度下降，哭聲嘶啞，病程中反復(fù)喂養(yǎng)不耐受，間中嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物。完善幽門超聲未見明顯異常，上消化道造影提示水平橫胃；完善纖維支氣管鏡檢查提示：(1)先天性喉軟骨發(fā)育不良(Ⅰ、Ⅱ混合型)；(2)咽返流；(3)左主支氣管外壓性重度狹窄；(4)右上葉開口狹窄；(5)右上葉平滑肌發(fā)育不良。完善心臟CT提示：卵圓孔未閉，雙肺肺炎，左下肺支氣管開口呈局限性變窄，氣道軟化？胸部CT：中心腱位置膈肌抬高，膈膨升？雙側(cè)主支氣管、葉段支氣管不同程度狹窄?？紤]患兒反復(fù)呼吸困難，難以撤氧，于生后第16天行“支撐喉鏡下聲門上成形術(shù)”，術(shù)后仍有反復(fù)呼吸困難，經(jīng)多科會診后于生后31 d由胸外科行剖腹膈肌探查術(shù)，術(shù)中見前中部膈肌明顯薄弱，膈肌及下方肝臟向上凸入胸腔，兩側(cè)及后部膈肌肌纖維較厚，膈肌位置正常。探查胃腸道，左側(cè)可見闌尾，探查系膜發(fā)現(xiàn)中腸沿系膜180°順時針旋轉(zhuǎn)；術(shù)中行膈肌折疊術(shù)(經(jīng)腹)+ladd手術(shù)。術(shù)后患兒反復(fù)撤機(jī)困難，呼吸困難未見明顯改善，合并反復(fù)感染。經(jīng)以上治療后患兒病情改善欠佳，家屬擔(dān)心預(yù)后問題于生后48 d放棄治療后死亡。綜合以上，我們診斷為：先天性膈膨升，新生兒呼吸窘迫綜合征，新生兒肺炎，氣管狹窄，氣管發(fā)育畸形，先天性喉軟骨發(fā)育不良，腸旋轉(zhuǎn)不良，Black-Pouch囊腫，膀胱憩室，輸尿管囊腫，足月小樣兒，隱睪。生后第53天高精度臨床外顯PLUS檢測結(jié)果提示SMARCB1基因雜合變異c.1121G>A(p.R374Q)。同時測序數(shù)據(jù)顯示送檢者父母沒有攜帶這個變異，這個變異可能是新發(fā)的。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及查閱相關(guān)文獻(xiàn)，該病例我們重新診斷為CSS。

2 討論

CSS是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，是一種與先天性異常、畸形特征、反復(fù)感染和發(fā)育遲緩相關(guān)的多系統(tǒng)疾病。典型特征為遠(yuǎn)端指骨或第五指/趾甲發(fā)育不全、明顯面部特征(眉毛粗大、鼻梁寬闊、嘴寬、多毛)、小頭畸形、器官功能障礙以及不同程度的發(fā)育或認(rèn)知障礙。先天性異常包括心臟、胃腸、泌尿生殖系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的畸形。其他癥狀還包括喂養(yǎng)困難、生長緩慢、視聽障礙等。該病于1970年1月1日由Coffin和Siris首次報道。據(jù)估計，CSS的患病率小于1/10萬。到目前為止，只有不到200人被診斷為CSS，表明這種疾病很罕見。由于臨床少見，部分患兒可能會被漏診。在分子基礎(chǔ)研究之前，CSS的診斷基于臨床表現(xiàn)。在我們的病例中，患兒有第五指/趾甲發(fā)育不全及遠(yuǎn)端指骨缺失，合并有多毛、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形等表現(xiàn)，與CSS臨床表現(xiàn)及國外報道病例相符。

到目前為止，已有研究表明[1-4]，已有9個基因突變被證明會導(dǎo)致CSS或類似CSS的表型。所有這些基因的產(chǎn)物都是BAF復(fù)合體的直接成員，即、ARID1B、ARID1A、SMARCB1、SMARCA4、SMARCE1、ARID2、DPF2，或在下游通路與之相互作用，即，SOX11和PHF6。我們病例中檢測到了SMARCB1基因雜合變異c.1121G>A(p.R374Q)。有文獻(xiàn)表明[5]，CSS在基因上是異質(zhì)的，ARID1B變異個體通常正常生長，伴中度嚴(yán)重的進(jìn)食困難(占2/3)，癲癇發(fā)作(占1/3)，胼胝體發(fā)育不良(占1/3)。面部特征明顯，遠(yuǎn)端骨節(jié)發(fā)育不良通常局限于第五指。ARID1A中致病變異的個體表現(xiàn)出廣泛的不同程度智力障礙及嚴(yán)重的并發(fā)癥(如吸入性肺炎、癲癇)，常因并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。SMARCB1突變的患者存在嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育缺陷，包括嚴(yán)重的智力障礙、癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常、言語障礙、脊柱側(cè)彎、胃腸道并發(fā)癥和疝氣以及心血管和泌尿生殖系統(tǒng)并發(fā)癥。SMARCA4變異個體具有生長發(fā)育遲緩，在產(chǎn)前表現(xiàn)為輕度，在產(chǎn)后表現(xiàn)為輕度至中度;常伴有吸吮/喂養(yǎng)困難及發(fā)育不全的五指/趾甲。在一些病例中，還發(fā)現(xiàn)了指間關(guān)節(jié)和遠(yuǎn)端指骨的突起。SMARCE1變異個體往往有嚴(yán)重的智力障礙，典型的面部特征，發(fā)育不良或缺少的第五指/趾甲，手指細(xì)長，常為小于胎齡兒，出生后身材矮小，嚴(yán)重小頭畸形，復(fù)雜的先天性心臟缺陷，進(jìn)食困難，癲癇發(fā)作。SOX11個體表現(xiàn)為輕度至重度智力發(fā)育遲緩，伴有五趾甲和遠(yuǎn)端指骨發(fā)育不良，神經(jīng)發(fā)育異常往往比其他器官系統(tǒng)或并發(fā)癥更為普遍。本例患兒檢測到SMARCB1基因雜合變異c.1121G>A(p.R374Q)。與上述表現(xiàn)相符。

目前文獻(xiàn)報道了檢測到SMARCB1致病變異的患者臨床表現(xiàn)有發(fā)育遲緩，智力障礙，低肌張力，小頭畸形，面相粗陋、嘴寬、嘴唇厚，多毛，脈絡(luò)叢增生，惡性腫瘤，及外胚層發(fā)育異常導(dǎo)致第五指/趾骨發(fā)育不良等。與SMARCB1致病變異相關(guān)的多種原發(fā)性惡性腫瘤，神經(jīng)纖維瘤，濾泡性淋巴瘤，吸入性肺炎和癲癇，橫紋肌樣腫瘤易感性綜合征，鼻竇癌，以及心臟和生殖器畸形等也被提及[6-10]。而在本例患兒中，尚合并有先天性膈膨升，先天性膈膨升是由于膈肌先天性發(fā)育不良,膈肌張力降低而向胸腔異常升高，左側(cè)多于右側(cè)，多數(shù)病例無癥狀或癥狀不明顯,常于胸部X線檢查時發(fā)現(xiàn)，多數(shù)采用保守治療，僅少數(shù)需手術(shù)治療。本例患兒不同于單側(cè)膈膨升，胸部CT見中心腱膈肌位置升高，胸腔容積減少，常規(guī)X線難以發(fā)現(xiàn)，臨床上亦少見，易被忽視。經(jīng)保守治療后患者呼吸困難未緩解，術(shù)中探查見前中部膈肌薄弱，膈肌及下方肝臟向上凸入胸腔，兩側(cè)及后部膈肌肌纖維較厚，膈肌位置正常。本例患兒是在新生兒期被診斷CSS，并伴有先天性中心腱膈膨升，在以往病例中尚未見報道。而中心腱位置膈肌膨升在臨床上亦罕見，故在呼吸窘迫綜合征的患兒中我們應(yīng)更加謹(jǐn)慎。由于患兒家屬在新生兒期放棄治療，未能行遠(yuǎn)期隨訪及智力評估。本例報告或許為SMARCB1致病變異的CSS患者增加基因表型范圍，為臨床醫(yī)生提供新的診斷思路。

迄今報道的CSS先證者大多都是一種新的致病變異。由新生致病性變異引起的病例比例尚不清楚，但可能接近100%，因為文獻(xiàn)報告中很少有發(fā)現(xiàn)先證者父母攜帶相同的基因變異。本例報告中，我們送檢了先證者及其父母的醫(yī)學(xué)外顯基因篩查，亦未發(fā)現(xiàn)其父母攜帶致病基因變異。如果在先證者中發(fā)現(xiàn)的致病變異無法在雙親基因譜中檢測到，則先證者極有可能具有從頭開始的SWI/SNF-A復(fù)合物的致病變異。Ben-Salem等[11]研究報道了關(guān)于BAF復(fù)合體中ARID1B 基因變異的性腺嵌合體遺傳導(dǎo)致三個子代同胞的智力障礙和畸形特征。這項研究表明在極少數(shù)情況下，父母可能攜有相關(guān)基因變異的生殖系嵌合遺傳現(xiàn)象。

本病需針對臨床表型進(jìn)行對癥治療，定期評估發(fā)育情況以及采取教育干預(yù)措施，眼科及聽力?？贫ㄆ陔S訪，以及對已在家庭成員中發(fā)現(xiàn)致病變異風(fēng)險較高的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前檢測及遺傳咨詢。我們建議有以上表現(xiàn)型而未能明確病因者早期行分子生物學(xué)診斷。關(guān)于本病預(yù)后，有報道認(rèn)為該病可能于兒童期死于吸入性肺炎或癲癇[12]。但在缺乏長期研究的情況下，尚沒有關(guān)于CSS患者壽命的信息，尚需進(jìn)一步研究來更好地了解CSS患者的預(yù)后。