王麗麗 鄭可心 謝雯

作者單位：100015 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心

977年，Rizzetto等[1]在乙型肝炎患者肝臟中首次發(fā)現(xiàn)了一種新抗原，將其命名為delta抗原。3年后，他與Gerin研究發(fā)現(xiàn)一個小RNA與delta抗原有關(guān)，正式將其命名為丁型肝炎病毒(HDV)[2]。HDV依賴HBV傳播，使用乙型肝炎表面抗原(HBsAg)作為病毒包膜，并通過相同的受體進入肝細(xì)胞。HDV是引起人類疾病的最小病毒之一。多項研究表明，與單獨感染HBV的患者相比，HBV和HDV合并感染可導(dǎo)致更嚴(yán)重的急性感染過程及更高的晚期肝硬化發(fā)病率[3]，增加肝臟失代償和死亡事件的發(fā)生[4]。

HDV感染率隨著HBV疫苗的應(yīng)用似乎有所下降。與HBV和丙型肝炎病毒(HCV)相比，HDV的治療由于缺乏直接抗病毒藥物而受到限制。似乎α干擾素對HDV有一定的療效，但治愈率低且初治成功后可復(fù)發(fā)[5]。此外，世界范圍內(nèi)HDV的流行病學(xué)尚無定論，在蒙古、巴基斯坦和亞馬遜河西部等地，15%～20%的HBsAg攜帶者伴有HDV抗體陽性，但在一些歐洲國家和美國，HDV感染率不足1%[6]，這些地區(qū)HDV的篩查結(jié)果似乎令人難以信服。準(zhǔn)確獲得HDV流行病學(xué)資料頗具挑戰(zhàn)性，可能與以下原因相關(guān)：(1)檢測HDV前需鑒別大樣本量的HBsAg陽性患者，但在HBV感染率較低的地區(qū)難以實施；(2)由于流行模式潛在的演變、變量和方法學(xué)上的差異，HDV評估方法的異質(zhì)性可想而知；(3)HBsAg患者篩選標(biāo)準(zhǔn)和HDV檢測方法可能導(dǎo)致樣本不具代表性。因此，需仔細(xì)評估潛在偏倚和代表性，才能更準(zhǔn)確、充分地評估HDV流行率[7]。綜上所述，目前尚缺乏HDV流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)及對由HDV引起的總體疾病負(fù)擔(dān)的合理估計。

針對全球HDV感染率和相關(guān)臨床疾病負(fù)擔(dān)，最近發(fā)表的兩篇系統(tǒng)評價和薈萃分析均提示了較高的HDV感染率。Chen等[8]研究來自61個國家和地區(qū)的4 012萬人，結(jié)果顯示HDV全球患病率為0.98%(95%CI：0.61～1.42)，意味著全球約有7 200萬例HDV感染者。Miao等[9]研究來自48個國家和地區(qū)的33.215 5萬人和83個國家和地區(qū)的27.162 9萬HBsAg陽性者，結(jié)果顯示在全球普通人群中HDV的總患病率約為0.80%(95%CI：0.63～1.00)，在HBsAg攜帶者中HDV總患病率約為13.02%(95%CI：11.96～14.11)，意味著全球有4 800～6 000萬的HDV感染者。這兩項研究引發(fā)了一場關(guān)于研究潛在限制性的熱議，幾十年來，我們是否低估了HDV的全球患病率。

關(guān)于HDV感染問題有以下幾點需要考慮：(1)目前尚缺乏基于人群的研究；(2)經(jīng)驗豐富的治療中心存在嚴(yán)重的轉(zhuǎn)診偏倚；(3)HDV RNA非標(biāo)準(zhǔn)化檢測敏感性較差；(4)對于HDV以及潛在HBV感染的治療和干預(yù)效果均不明確。最近Stockdale等[7]結(jié)合既往系統(tǒng)評價，對普通HBsAg陽性者和就診肝病科的患者進行了區(qū)分，顯示肝病科的患者HDV陽性率是HBsAg陽性者的4倍，并且發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)的HDV危險因素存在異質(zhì)性。例如，印度尼西亞HDV的合并感染并不常見[10]；在HBV流行率較高的中國，不同省份間HDV流行率差異很大。一項來自香港的研究顯示，HBsAg陽性的靜脈吸毒者普遍攜帶HDV，而非吸毒者攜帶率卻很低[11]。因此，篩查時需考慮HDV血清陽性流行率的顯著異質(zhì)性。對于不同國家和地區(qū)，不能采用HDV感染的“全能策略”。他們重新納入282項研究，包括來自95個國家的376個人群樣本，結(jié)果顯示HDV在全球人口中的流行率約為0.16%，即全球約1 200萬人感染過HDV[7]。在HBsAg陽性人群中，HDV流行率約為4.5%(95%CI：3.6～5.7)。HDV在靜脈吸毒者、性工作者、血液透析患者、男男性行為者、HCV合并艾滋病病毒(HIV)感染者中的流行率更高。此外，研究顯示在HBsAg陽性人群中，HDV占肝硬化患者的18%及肝細(xì)胞癌(HCC)患者的20%。

雖然Stockdale等的研究數(shù)據(jù)似乎更能讓人信服，但該研究尚存不足。如在印度、俄羅斯、墨西哥和一些非洲國家難以獲取可靠的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，這無疑增加了HDV全球疾病負(fù)擔(dān)的不確定性。加之納入研究中只有極少研究提供了血清學(xué)流行率，導(dǎo)致無法確認(rèn)時間趨勢。因此，HDV是否仍然是21世紀(jì)的困擾或僅僅代表既往研究尚不清楚。早期相關(guān)研究顯示[12]，隨著HBV疫苗的應(yīng)用，HDV可能會從一些人群中消失，甚至達(dá)到完全控制，但全球遷移讓這一理想破滅。在大多數(shù)歐洲國家，絕大多數(shù)HDV患者出生在其他地區(qū)，而大部分研究都未考慮移民問題。此外，20%～50%HDV抗體陽性患者的HDV RNA可能檢測不到，表明感染已得到解決或HDV病毒血癥水平較低，這可能與肝臟疾病的良性過程相關(guān)?？煽?、靈敏和標(biāo)準(zhǔn)的HDV RNA序列檢測手段是最近出現(xiàn)的，未來研究需關(guān)注這一問題。

既往所有系統(tǒng)評價均強調(diào)HDV感染與肝病的嚴(yán)重程度相關(guān)。但對于HDV在多大程度上增加HCC風(fēng)險的爭論超過了HDV可能更早地發(fā)展為肝硬化。另一項研究顯示[13]，抗HDV陽性患者的HCC風(fēng)險是單獨感染HBV患者的1.28倍。HDV感染和HCC的關(guān)系只在亞洲研究中得到證實。宿主、環(huán)境或病毒因素能否解釋這一發(fā)現(xiàn)尚不清楚。

HDV的8個基因型在全球的分布如下[7]：基因1型為全球優(yōu)勢流行型，占89.9%；北美洲主要為基因1型；南美以基因3型為主；西非為基因5型；中非洲為基因6～8型；東亞地區(qū)以基因2和4型多見。但是，不同HDV基因型與預(yù)后關(guān)系的研究很少，不同基因型的HDV感染在HCC中的作用尚待研究。

綜上所述，近期發(fā)表的的系統(tǒng)評價和薈萃分析解決了持續(xù)幾十年有關(guān)HDV感染的流行病學(xué)和自然史的關(guān)鍵問題。盡管HDV的血清陽性率可能并沒有最近研究顯示的那么高，但丁型肝炎無疑是一種嚴(yán)重的肝病，其肝癌風(fēng)險也不容忽視。