吳志峰 曾昭沖

作者單位：200032 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科

肝細(xì)胞癌(HCC)在我國(guó)居腫瘤致死病因第3位，是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民生命的惡性腫瘤[1]。近年來，隨著放射治療(RT)相關(guān)設(shè)備和技術(shù)進(jìn)步，2019年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》推薦放療為不能手術(shù)或局部晚期HCC的主要治療手段。小肝癌接受立體定向放療可獲根治；大肝癌或伴有血管癌栓者介入聯(lián)合放療可延長(zhǎng)患者生存率[2]。然而，放射性肝病(RILD)目前仍然是HCC放療的嚴(yán)重并發(fā)癥。HCC放療中，丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)與放射性肝損傷之間的相互作用十分復(fù)雜[3-4]。值得注意的是，包括我國(guó)在內(nèi)的亞太地區(qū)HCC主要與HBV持續(xù)感染相關(guān)，既往已有不少研究對(duì)HCC-RT療效、RILD及HBV活化的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了深入探索。至今仍缺乏HCV感染與RT的相互作用機(jī)制研究。

一、HCV異于HBV致肝纖維化及HCC的相關(guān)機(jī)制

HCV是一種黃病毒科、線性單股正鏈RNA病毒，其基因序列約有10萬個(gè)核酸, 唯一真正的HCV動(dòng)物模型只有黑猩猩[5]。HBV和HCV均可通過誘導(dǎo)細(xì)胞損傷、凋亡和壞死直接激活肝星狀細(xì)胞(HSC)來誘導(dǎo)纖維蛋白生成；或間接刺激肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞(KC)釋放各種炎癥細(xì)胞因子，誘導(dǎo)HSC活化參與纖維形成，產(chǎn)生膠原酶和金屬蛋白酶等參與肝細(xì)胞外基質(zhì)沉積[6]。在誘發(fā)HCC方面，與HCV不同，HBV屬嗜肝DNA病毒科，主要通過DNA 整合進(jìn)入肝細(xì)胞染色體內(nèi)，改變肝細(xì)胞基因表達(dá)，調(diào)控肝臟免疫狀態(tài)，導(dǎo)致慢性炎癥、激活癌基因等誘發(fā)HCC。HCV只通過RNA在細(xì)胞膜上復(fù)制(并不與宿主染色體整合)，病毒本身就可以導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)；HCV感染的肝硬化發(fā)生率是HBV感染者的20余倍[7]。HCV核心蛋白具有直接致癌作用，導(dǎo)致p53、p21、Rb等大量宿主抑癌信號(hào)通路失調(diào)，增強(qiáng)細(xì)胞增殖；亦可通過肝細(xì)胞的慢性免疫炎癥反應(yīng)，刺激輔助T淋巴細(xì)胞(Th)-17類相關(guān)免疫細(xì)胞，調(diào)控γ-干擾素(IFN-γ)、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL10等炎癥因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引發(fā)特殊炎癥免疫反應(yīng)，刺激HSC細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β等因子，促進(jìn)肝纖維化和腫瘤血管生成，抑制細(xì)胞免疫性凋亡等，促進(jìn)肝癌的發(fā)生[6，8-9]。

二、HCV不同于HBV，在調(diào)控肝臟免疫微環(huán)境方面潛在影響RILD與病毒放療活化

正常人肝臟對(duì)來自胃腸道的細(xì)菌毒素等抗原不應(yīng)答，不發(fā)生炎癥，呈免疫耐受狀態(tài)。但當(dāng)感染HBV后，肝臟會(huì)與病毒進(jìn)行反復(fù)作用，逐步上調(diào)肝間質(zhì)細(xì)胞TLR4等免疫，打破“肝臟免疫耐受”，促進(jìn)肝纖維化[10]。也就是說，HCC放療時(shí)，肝臟基線免疫狀態(tài)已上調(diào)，可進(jìn)一步促進(jìn)射線刺激肝內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞，釋放IFN、IL-6等炎癥因子進(jìn)入肝臟免疫微環(huán)境，提高肝細(xì)胞放射敏感性，誘發(fā)嚴(yán)重RILD。值得注意的是，射線是把雙刃劍，既可殺滅病毒，也會(huì)促進(jìn)某些炎癥因子釋放，進(jìn)而誘使HBV放療后活化；HBV活化則反過來又會(huì)加重肝臟炎癥，并可與RILD形成惡性循環(huán)，可觸發(fā)致死性肝損傷[11-12]。臨床上，影響HBV放療活化的危險(xiǎn)因素主要是患者放療前基線血清HBV DNA拷貝數(shù)、放療時(shí)正常肝體積及受照劑量[13]。雖然影響RILD的關(guān)鍵是肝臟免疫狀態(tài)，而非單純病毒活化，但圍放療期間的抗HBV治療對(duì)肝臟正常免疫耐受的恢復(fù)以及RILD的防治至關(guān)重要。

HCV不同于HBV, 其復(fù)制不在細(xì)胞染色體內(nèi)，而是在感染的細(xì)胞膜上。因此，丙型肝炎是由HCV本身破壞肝細(xì)胞膜所致炎癥反應(yīng)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性丙型肝炎中，病毒特異性CD8+T細(xì)胞表面的免疫抑制性受體PD-1表達(dá)水平增加，肝臟微環(huán)境中抑制性免疫因子(如IL-10等)上調(diào)，肝內(nèi)HCV RNA水平與微環(huán)境炎癥之間也缺乏相關(guān)性[6]。表明慢性HCV感染介導(dǎo)的相關(guān)肝臟免疫損傷，可能與HBV慢性感染上調(diào)肝臟免疫狀態(tài)相反，呈現(xiàn)為某種未知的免疫抑制狀態(tài)，有利于HCV的進(jìn)一步感染復(fù)制[15]。理論上這種免疫抑制狀態(tài)在HCC放療時(shí)可令RILD表現(xiàn)為不加重，甚至減輕損傷。因射線也可殺滅或抑制HCV病毒復(fù)制，不會(huì)出現(xiàn)HCV放療后活化。近期一項(xiàng)研究結(jié)果則佐證了這一推測(cè)[16]。作者將2009年3月至2018年11月在MD安德森醫(yī)院接受肝癌放療的無法切除HCC患者(排除合并HBV感染者)，按放療前是否合并HCV感染分為HCV感染者(8例)和無HCV感染者(24例)兩組。HCV感染定義為血清中可檢測(cè)到HCV RNA, 重新激活定義為HCV RNA水平比基線增加≥1 log10IU / mL。肝炎發(fā)作是指丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高至正常值上限的3倍或基線值的3倍以上。結(jié)果表明，放療后6個(gè)月內(nèi)，這些病例中未觀察到HCV再激活，且兩組放療后肝損傷(肝炎發(fā)作)亦無顯著差異(P=0.25)。作者推斷，HCV相關(guān)HCC不應(yīng)排除放射治療，且放療時(shí)可能不必和合并HBV感染的HCC患者一樣需監(jiān)測(cè)HCV病毒復(fù)制，HCV感染因素可能也不需要被納入預(yù)測(cè)RILD的肝劑量-體積限制的數(shù)學(xué)模型中。

二、HCC放射治療中的抗病毒治療

目前，抗HBV已有安全有效預(yù)防的疫苗。對(duì)于慢性HBV感染者，盡量選用一線推薦藥物改善生存。但這類藥物并不能完全根除HBV DNA，放療后，免疫力受損時(shí)HBV可以重新活化[4,17]。有研究發(fā)現(xiàn)，HBV放療患者中，使用核苷(酸)類似物(NA)抗HBV, 可減少由于病毒激活而引起的肝炎發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，改善肝功能，并可降低HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)、提高總體生存率[18]。

抗HCV藥物發(fā)展迅速，無干擾素的直接作用抗病毒藥(DAA)治療8至12周，能夠治愈95%以上被HCV感染的個(gè)體[19-20]。同時(shí)，有研究指出DAA療法可以減少HCV感染者的HCC發(fā)生率和死亡率。早期一些觀察性研究表明，DAA治療后HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高于預(yù)期；而近期更多研究則認(rèn)為DAA治療與HCC復(fù)發(fā)無顯著相關(guān)性[21-22]。在另一項(xiàng)多中心研究中，作者比較分析了美國(guó)和加拿大2013年1月至2017年12月共797例HCV相關(guān)性HCC患者(均已行放療、手術(shù)、消融等治療，療效為完全緩解)是否接受DAA類藥物抗HCV對(duì)生存的影響，其中有383例接受DAA治療，而另外414例則未接受。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DAA治療組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.29(95%CI: 0.18～0.47)，而DAA未治療組患者死亡HR為1.13(95%CI:0.55～2.33)，表明DAA治療HCV可顯著降低包括放療等治療后HCV相關(guān)性HCC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[23]。

值得注意的是，雖然IFN可同時(shí)抗HBV及HCV，并存在一定的抗腫瘤作用。但是，作為影響肝內(nèi)免疫的主要炎癥因子之一，使用時(shí)不良反應(yīng)較多，尤其是對(duì)于肝功能較差的患者，還可促進(jìn)RILD，因此一般慎用于肝癌放療相關(guān)的抗病毒治療。

綜上所述，與HBV相關(guān)HCC放療不同， HCV相關(guān)HCC放療后RILD加重不明顯，放療后HCV亦可能不活化，因此放療時(shí)正常肝臟的劑量限制等可以不改變。但如果治療后仍能檢測(cè)到HCV感染，則考慮使用DAA類藥物治療，而非干擾素類。這可能會(huì)顯著改善經(jīng)放療根治后HCV相關(guān)HCC患者的生存率。