景雙艷 綜述，王曉寧,吳 洋 審校

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅蘭州 730000)

癌癥患者心理上的變化比普通患者更加明顯，會(huì)感到悲傷、焦慮、空虛、絕望、無(wú)助、毫無(wú)價(jià)值、內(nèi)疚、煩躁、羞愧或不安等[1]。有研究表明，癌癥患者抑郁的發(fā)生率高達(dá)60%[2]。而肝癌和乳腺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率高。近幾十年來(lái)，與腸道微生物有關(guān)的疾病已成為全世界最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。2001年，世界衛(wèi)生組織(WHO)指出，益生菌作為活的微生物，當(dāng)以一定量攝取時(shí)，會(huì)為宿主帶來(lái)健康益處。據(jù)報(bào)道腸道益生菌在腸道和大腦雙向溝通中起主要作用[3]?？茖W(xué)家們?cè)絹?lái)越相信，腸道中巨大的微生物群可能會(huì)對(duì)心理狀態(tài)產(chǎn)生重大影響[4]。因此，探索癌癥患者抑郁癥的發(fā)生與腸道微生物的關(guān)系有參考意義。

1 癌癥患者抑郁癥發(fā)生的研究現(xiàn)狀

癌癥患者在經(jīng)歷放化療和手術(shù)后，身心上承受著巨大壓力。MICHEL等[5]利用癥狀簡(jiǎn)表(BCI)在160名青少年癌癥幸存者中，發(fā)現(xiàn)21%的幸存者表示感到痛苦，普遍存在抑郁、焦慮等不良情緒。有研究者利用BCI在110例新診斷的乳腺癌患者中，發(fā)現(xiàn)大約20%的乳腺癌患者患有抑郁癥[6]。ROHDE等[7]對(duì)71 541例頭頸癌(HNC)患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)HNC中重度抑郁癥的總患病率為9.3%。原發(fā)性肝癌患者并發(fā)抑郁癥的概率約為76.47%[8]。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，癌癥患者普遍存在抑郁狀態(tài)。

2 腸道菌群影響抑郁癥

人體腸道內(nèi)的微生物中，超過(guò)99%都是細(xì)菌，存活的數(shù)量大約有100兆個(gè)，有500～1 000個(gè)不同的種類(lèi)。有研究者在最近一期胃腸病學(xué)雜志上發(fā)表的一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了益生菌、長(zhǎng)雙歧桿菌NCC3001與腸易激綜合征(IBS)患者抑郁評(píng)分之間的關(guān)系。IBS被認(rèn)為是一種腸道疾病，許多IBS患者會(huì)出現(xiàn)抑郁和焦慮癥狀[9]。因此，這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果可能對(duì)IBS患者有很大的影響，并導(dǎo)致益生菌與雙歧桿菌的使用增加。

抑郁癥表現(xiàn)為明顯而持久的心境沉悶、意識(shí)呆滯，有強(qiáng)烈的自殺傾向。通過(guò)比較抑郁癥患者和健康人的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腸內(nèi)有益菌的數(shù)量明顯少于有害菌。NASERIBAFROUEI等[10]分析55例個(gè)體(其中抑郁癥患者37例，非抑郁癥患者18例)糞便菌種，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變與抑郁癥有密切的聯(lián)系。通過(guò)對(duì)小鼠體內(nèi)定殖IBS患者的腸道菌群分析后發(fā)現(xiàn)小鼠有類(lèi)似抑郁癥的癥狀，其大腦神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，腸道免疫也被激活，同時(shí)腸道菌群也發(fā)生了改變，一些細(xì)菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量明顯減少。乳酸桿菌可以通過(guò)改變腸道中細(xì)菌的比例來(lái)影響腸道微生態(tài)，這樣大大減少腸道疾病的發(fā)生率，以此又間接緩解了精神性疾病[11]。

3 腸道菌群-腸道-腦

“腸道菌群-腸道-腦”參與的腦腸之間的聯(lián)系是抑郁癥狀與胃腸功能異常的重要途徑。慢性精神應(yīng)激等因素導(dǎo)致腸道黏膜免疫屏障功能的失調(diào),例如上皮細(xì)胞屏障功能的破壞、Treg細(xì)胞分化和樹(shù)突狀細(xì)胞分泌譜的改變[12]、腸道微生態(tài)的失衡和代謝譜的改變[13-14]，這些免疫調(diào)節(jié)都可間接影響腦[15]。

在動(dòng)物模型和人體的研究中，越來(lái)越多的證據(jù)表明了腸道微生物群與大腦之間的交流即所謂的“腸-腦軸”[16]。其現(xiàn)象尚未在神經(jīng)性厭食癥(AN)患者身上進(jìn)行研究，腸道微生物影響大腦功能的具體機(jī)制尚不清楚。然而，AN患者常伴有焦慮和抑郁共同表現(xiàn)，高達(dá)80%的患者在其一生中會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重抑郁癥，而高達(dá)75%的患者會(huì)患有某種形式的焦慮癥，包括社交恐懼癥、特定恐怖癥和廣泛性焦慮癥[17]。腸道微生物群在體質(zhì)量增加/減少和能量提取中發(fā)揮可證明的作用[18-19]，AN主要表現(xiàn)為體質(zhì)量過(guò)重失調(diào)，因此探索腸道微生物群在AN中的作用是一個(gè)合理且不可避免的研究。研究結(jié)果表明，肥胖和瘦個(gè)體腸道微生物群的組成不同，由于腸道微生物群在代謝功能和體質(zhì)量調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，因此，腸道菌群-腸道-腦軸與精神病理學(xué)的相關(guān)性在AN中是有意義的。

4 腸道菌群、乳腺癌與抑郁癥

女性最常診斷的3種癌癥是乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌。乳腺癌是女性癌癥死亡的第二大原因，占女性所有新增癌癥診斷的29%。乳腺癌患者在接到確診后，首先會(huì)因?yàn)槿榉考膊』蛲庥^改變而使自己變得自卑；之后可能會(huì)因?yàn)榛煻a(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)，帶來(lái)難以忍受的痛苦；又加之她們對(duì)惡性腫瘤的認(rèn)知程度不同，會(huì)給心理上帶來(lái)巨大的壓力。這些負(fù)面情緒都有可能使患者產(chǎn)生抑郁、焦慮的表現(xiàn)。從而達(dá)到抑郁癥、焦慮癥的臨床診療標(biāo)準(zhǔn)[20]。

人類(lèi)胃腸道含有上千種細(xì)菌的共同體，數(shù)量達(dá)1 014個(gè)細(xì)胞，是真核細(xì)胞數(shù)量的10倍以上。然而，最近的一篇論文指出，這個(gè)比例可能接近1∶1[21]。腸道細(xì)菌主要是厭氧菌，產(chǎn)生許多重要的代謝物，包括短鏈脂肪酸、B族維生素、葉酸和生物素，所有這些都可以調(diào)節(jié)表觀遺傳過(guò)程，進(jìn)而影響腫瘤發(fā)生，許多研究都集中在各類(lèi)癌癥病因?qū)W中的作用[22]。一些研究調(diào)查了乳腺癌患者和非乳腺癌患者之間腸道微生物組的差異，發(fā)現(xiàn)它們的微生物組成存在顯著差異[23]。

胃腸微生物群作為一種共生體提供對(duì)入侵病原體的保護(hù)作用，輔助免疫系統(tǒng)發(fā)育，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)回收和吸收及分子分解。它可以通過(guò)這些生物活性來(lái)避免癌變。到目前為止，已經(jīng)開(kāi)展了一些研究來(lái)闡述胃腸微生物組與乳腺癌的關(guān)系，暗示乳腺癌與胃腸微生物組的雌激素依賴(lài)性和雌激素非依賴(lài)性功能實(shí)質(zhì)上相關(guān)。來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)也證實(shí)了微生物群落中乳房腫瘤相關(guān)的變化?？赡艿臋C(jī)制涉及雌激素代謝，免疫調(diào)節(jié)，肥胖狀態(tài)等。根據(jù)目前的證據(jù)，提出乳腺癌未來(lái)管理策略，如抗菌藥物和飲食干預(yù)?？傊?，需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究和基于臺(tái)架的研究來(lái)驗(yàn)證這些關(guān)聯(lián)并闡述其機(jī)制，從而降低乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)并改善已經(jīng)診斷出的結(jié)果。

5 腸道菌群、肝癌與抑郁癥

如今，肝臟疾病在發(fā)病率和病死率方面代表了世界上主要的健康問(wèn)題之一[24]。肝癌的發(fā)病情況是長(zhǎng)期的物理和化學(xué)因素作用,不良習(xí)慣、行為造成的,再加上負(fù)面情緒刺激,導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。癌癥患者經(jīng)歷了情緒變化，包括焦慮和抑郁情緒在內(nèi)。在一項(xiàng)研究中，77%的癌癥患者有焦慮的經(jīng)歷，這種焦慮也可能與抑郁癥有關(guān)?；颊弑辉\斷為肝癌時(shí),會(huì)產(chǎn)生多種復(fù)雜的心理變化,這些變化常同死亡的發(fā)生相關(guān)聯(lián),癌癥患者伴煩悶，抑郁是常見(jiàn)的,至少有25%的癌癥住院患者有抑郁癥狀[25]。而且肝癌術(shù)前焦慮的患病率在11%～80%，患病率高低取決于評(píng)估方法[26]。

腸道菌群的改變似乎在誘導(dǎo)和促進(jìn)肝損傷進(jìn)展中起重要作用。在人體構(gòu)造中，肝臟與腸道菌群相互合作，互相影響[27]，腸道菌群失衡的水平與肝硬化病情發(fā)展的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，肝硬化患者免疫力下降，腸蠕動(dòng)能力減弱，導(dǎo)致低蛋白血癥，使菌群失衡[28]。毛螺菌、雙歧桿菌等有益菌在肝硬化患者中顯著減少，而腸桿菌、鏈球菌等隱藏的致病菌則顯著增加[29]。腸道菌群失衡也會(huì)使肝臟疾病加重，腸源性?xún)?nèi)毒素血癥致使肝臟疾病進(jìn)一步發(fā)展。內(nèi)毒素到達(dá)肝臟后與肝細(xì)胞上的TLR4發(fā)生作用，啟動(dòng)LPS/TLR4途徑，引起炎性因子α干擾素、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6改變,該因子的參與引發(fā)肝癌[30-31]。腸道菌群被認(rèn)為是促進(jìn)因子和大量肝臟病理的潛在治療靶標(biāo)，這種聯(lián)系影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收和沉積到肝臟中，但由于門(mén)靜脈血液中病原體相關(guān)分子模式的傳遞，也會(huì)誘導(dǎo)Toll樣受體的激活，因此可能引發(fā)肝臟損害的發(fā)展及其隨后的進(jìn)展，導(dǎo)致進(jìn)入更高級(jí)階段，包括肝硬化[32]和肝癌。腸肝軸還包括腸滲透性(IP)程度。它變化很大并且與幾個(gè)因素相互關(guān)聯(lián)，其中大多數(shù)因素依賴(lài)于腸道菌群[24]。酒精消耗是肝病的另一個(gè)主要原因,酒精性肝病(ALD)與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)似乎受到腸道菌群組成的影響，并且在嚙齒動(dòng)物模型和人類(lèi)患者隊(duì)列中，菌群失調(diào)與ALD和NAFLD相關(guān)。一些微生物代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸和膽汁酸，與菌群失調(diào)特別相關(guān)。最近的研究強(qiáng)調(diào)了腸道菌群在肝臟疾病發(fā)展中的因果作用，益生菌或益生元的使用改善了與肝臟疾病相關(guān)的一些參數(shù)[33]。

6 小 結(jié)

綜上所述，抑郁癥作為目前社會(huì)中的流行病，間接影響著各種疾病。抑郁癥患者的腸道微生態(tài)發(fā)生變化，與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。通過(guò)改善患者腸道菌群而替代了傳統(tǒng)手術(shù)放化療達(dá)到治療的目的，將是研究的新途徑。目前有益菌(益生菌、雙歧桿菌、乳酸菌)可幫助有效的緩解精神疾病，但能否治愈，還有待探索。未來(lái)，需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究來(lái)驗(yàn)證這種關(guān)聯(lián)性。本課題將在接下來(lái)的研究中收集更多的臨床患者標(biāo)本來(lái)闡述癌癥與腸道微生態(tài)的關(guān)系，從而操縱微生物群或特定的微生物功能來(lái)降低癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，并改善癌癥患者的預(yù)后。