李青?朱亦堃?焦玉睿

【摘要】近年來有研究者提出骨骼也是一種“內(nèi)分泌器官”，大量實(shí)驗(yàn)研究證明骨代謝相關(guān)激素及各種細(xì)胞因子的分泌不僅影響骨形成、骨吸收，參與骨重塑，同時(shí)也在調(diào)節(jié)糖代謝、協(xié)調(diào)新陳代謝、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境中發(fā)揮重要作用。該文對(duì)骨折時(shí)多種骨調(diào)節(jié)因子、骨轉(zhuǎn)換蛋白及細(xì)胞因子對(duì)骨骼修復(fù)及對(duì)糖代謝影響的相關(guān)研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，以期為后續(xù)研究提供新思路。

【關(guān)鍵詞】應(yīng)激;骨調(diào)節(jié)因子;細(xì)胞因子;骨代謝;糖代謝

Effect of various regulatory factors on bone and glucose metabolism under stress Li Qing， Zhu

Yikun， Jiao Yurui. Department of Endocrinology， Second Clinical Medical Collage， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

Corresponding author， Zhu Yikun， E-mail： zyk1003@ 126. com

【Abstract】Recent studies have demonstrated that bone is also an endocrine organ. A large quantity of experimental studies have proven that the secretion of hormones associated with bone metabolism and various cytokines not only affects bone formation， bone absorption and participates in bone remodeling， but also plays an important role in regulating glucose metabolism， coordinating metabolism and improving the internal environment of the body. In this article， the researches on the effect of multiple bone regulatory factors， bone conversion proteins and cytokines upon bone repair and glucose metabolism during fracture were briefly reviewed， aiming to provide novel thoughts for subsequent investigation.

【Key words】Stress;Bone regulatory factor;Cytokine;Bone metabolism;Glucose metabolism

近年有研究顯示，骨不僅參與人體運(yùn)動(dòng)，礦物離子的儲(chǔ)存、重要臟器的調(diào)控研究表明骨骼也是一種“內(nèi)分泌器官”，骨重建和塑建過程中分泌的各種細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體多系統(tǒng)功能均產(chǎn)生影響，骨的“內(nèi)分泌”地位日益突出[1]。近期研究顯示在應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)環(huán)境的紊亂可導(dǎo)致骨調(diào)節(jié)因子、轉(zhuǎn)換蛋白以及相關(guān)細(xì)胞因子發(fā)生變化，使成骨與破骨動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，胰島功能及糖代謝發(fā)生變化。

一、骨性調(diào)節(jié)因子

1. 骨鈣素

骨鈣素是維生素K依賴的、由成骨細(xì)胞合成、BGLAP基因編碼的一種蛋白，可維持骨骼礦化，反映成骨細(xì)胞活性，同時(shí)對(duì)骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡有重要的調(diào)節(jié)作用。應(yīng)激時(shí)骨鈣素分泌水平會(huì)發(fā)生明顯變化。骨折時(shí)各種激素和細(xì)胞因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)激素、骨形態(tài)形成蛋白等，會(huì)影響骨鈣素的表達(dá)及合成、血腫機(jī)化時(shí)間、骨折端愈合速度，并促使鈣鹽沉積，促進(jìn)骨折愈合。骨折后至恢復(fù)愈合過程中骨鈣素水平也會(huì)有所波動(dòng)。骨折后及骨重塑階段，成骨和破骨功能均活躍，骨鈣素的合成及分泌水平均較創(chuàng)傷應(yīng)激前明顯增高，隨著機(jī)體自身修復(fù)逐漸完成，骨鈣素分泌水平也趨于正常生理水平。

骨鈣素在調(diào)節(jié)糖脂代謝中也發(fā)揮重要作用。敲除小鼠骨鈣素基因會(huì)使其出現(xiàn)胰島素敏感性降低、糖耐量異常等代謝紊亂現(xiàn)象，而外源性給予骨鈣素后，其胰島素敏感性及葡萄糖耐受性會(huì)提高[1]。大量橫斷面研究也證實(shí)血清骨鈣素水平與空腹血糖、GHbA1c、胰島素抵抗指數(shù)、肥胖等呈負(fù)相關(guān)，與胰島素分泌指數(shù)呈正相關(guān)[2]。其機(jī)制可能與G 蛋白偶聯(lián)受體 6a（GPCR-6a）有關(guān)，血清骨鈣素通過與胰島β細(xì)胞上的GPCR-6a結(jié)合，經(jīng)磷脂酶C激活三磷酸肌醇（IP3）-鈣（IP3-Ca2+）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素、脂聯(lián)素和其他激素，通過環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A （cAMP-PKA） 通路，激活絲裂原細(xì)胞外激酶-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（Mek-Erk）級(jí)聯(lián)，調(diào)節(jié)胰島素敏感性。骨鈣素還可作用于腸道內(nèi)胰高血糖素樣肽1 （GLP-1），刺激胰島β細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)胰島功能、降低血糖并減緩肥胖的發(fā)生[3-4]。Urano、Shu、Liang等[5-7]

也證實(shí)骨鈣素參與糖代謝，并發(fā)現(xiàn)骨鈣素水平與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，提示骨鈣素很有可能成為一種新型胰島素促泌劑，改善胰島細(xì)胞分泌，治療糖尿病。

此外非羧化骨鈣素（ucOC）也影響糖脂代謝。ucOC是骨鈣素經(jīng)受體樣跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶、谷氨酸羧化酶修飾形成的。有研究顯示ucOC可通過影響脂聯(lián)素釋放促進(jìn)胰島素分泌、胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)及胰島素基因表達(dá)，改善胰島素敏感性，而分泌的胰島素還可以與成骨細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合，促進(jìn)骨吸收及骨鈣素脫羧[8]。但部分學(xué)者并不認(rèn)可骨鈣素與糖代謝具有相關(guān)性，所以仍需做大樣本前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)血清骨鈣素水平與糖代謝之間的關(guān)系。

2.Ⅰ型前膠原氨基端前肽（P1NP） 和Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（β-CTx）

P1NP反應(yīng)成骨細(xì)胞活性，β-CTx是破骨細(xì)胞降解產(chǎn)物。監(jiān)測(cè)P1NP和β-CTx水平可反映機(jī)體骨代謝的狀態(tài)，兩者均為特異性的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，可以預(yù)測(cè)骨折愈合程度。骨折時(shí)機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，大量炎癥因子和激素的變化致骨調(diào)節(jié)因子水平明顯波動(dòng)，影響骨形成和骨吸收，加快骨轉(zhuǎn)換速率，增強(qiáng)骨代謝，P1NP和β-CTx呈高水平狀態(tài)。與正常人群比較，骨折患者血清中P1NP、β-CTx水平較高，其升高程度與骨密度成反比[9]。同樣PINP、β-CTx也影響骨的愈合及重塑，與正常生理修復(fù)時(shí)間相比，血清中PINP、β-CTx水平較低的患者骨折重塑時(shí)間較長(zhǎng)，成骨和破骨能力均明顯下降，骨折恢復(fù)難度增高[9]。

P1NP、β-CTx和糖代謝的關(guān)系與ucOC和糖代謝之間的相互影響有許多相似之處。上文已提到ucOC升高、血糖改善;反之ucOC降低、糖耐量受損。同樣有臨床研究者發(fā)現(xiàn)在糖尿病早期機(jī)體可能通過增強(qiáng)骨吸收，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換即提高糖耐量異?；颊唧w內(nèi)β-CTx、ucOC水平調(diào)節(jié)血糖，維持其平衡[10]。一項(xiàng)研究顯示骨鈣素與P1NP 影響絕經(jīng)后婦女糖尿病患病率，而排除骨鈣素的影響后P1NP仍與糖尿病患病率呈負(fù)相關(guān)[11]。且P1NP、β-CTx水平每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別降低 36%和40%[12]。因此提示P1NP可能對(duì)糖代謝有一定影響。但關(guān)于P1NP及β-CTx與糖代謝關(guān)系，目前實(shí)驗(yàn)研究較少，意見不一，仍需做大樣本的研究進(jìn)一步探索。

3. 骨硬化蛋白（SOST）

SOST是由成骨細(xì)胞分泌的半胱氨酸糖蛋白，曾被視為泛發(fā)性骨皮質(zhì)增厚癥（VanBuchem?。┖陀不怨腔Y的致病基因，其可通過與LDL受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）結(jié)合，阻礙Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號(hào)通路傳導(dǎo)，降低骨量，其能靈敏地反映骨折后機(jī)體骨形成與骨吸收的變化[13]。Wnt蛋白是一種分泌型糖蛋白，通過2種不同的信號(hào)通路即Wnt/β-catenin信號(hào)通路、Wnt/蛋白激酶C（Wnt/PKC）通路調(diào)控骨骼的生長(zhǎng)，維持骨平衡，其中起主要作用的是Wnt/β-catenin信號(hào)通路，活化的Wnt蛋白通過與LRP5/6結(jié)合抑制β-catenin磷酸化，刺激成纖維細(xì)胞核心結(jié)合因子（RUNX2）和成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子（Osterix），促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，誘導(dǎo)骨形成[14]。有研究者在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松小鼠模型體內(nèi)發(fā)現(xiàn)骨硬化蛋白單克隆抗體可通過與骨硬化蛋白特異性結(jié)合間接抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成、增加骨密度、提高骨強(qiáng)度，加速骨質(zhì)疏松骨折愈合速率[15]。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和大樣本臨床研究均證實(shí)了此觀點(diǎn)[16]。骨折后斷端骨組織表達(dá)SOST水平降低，骨硬化蛋白抑制成骨能力減弱，骨形成增強(qiáng)，骨折愈合速度加快，隨著骨折時(shí)間的延長(zhǎng)，骨硬化蛋白水平逐漸升高，抑制成骨能力降低。近期骨硬化蛋白單克隆抗體已正式在美國上市，用于女性絕經(jīng)后伴高危骨折風(fēng)險(xiǎn)骨質(zhì)疏松癥的治療。

SOST還與糖代謝密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，敲除了骨硬化蛋白基因后，小鼠出現(xiàn)胰島素敏感性增強(qiáng)及慢性代謝性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低等表現(xiàn)，而外源性給予骨硬化蛋白則出現(xiàn)相反結(jié)果[17]。Kim等[18]的研究也證實(shí)骨硬化蛋白水平與空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，并提出SOST可能通過Wnt通路調(diào)節(jié)胰島素清除并與胰島素清除率呈負(fù)相關(guān)。以上研究均表明骨硬化蛋白可能參與調(diào)節(jié)糖代謝及能量代謝。雖然關(guān)于骨硬化蛋白的研究結(jié)論不一致，但大量實(shí)驗(yàn)研究仍提示骨硬化蛋白可能通過體內(nèi)的骨-脂肪作用通路參與糖代謝的調(diào)節(jié)。

4. 護(hù)骨素

護(hù)骨素屬TNF受體超家族成員，是一種由成骨細(xì)胞分泌的可溶性糖蛋白，其通過競(jìng)爭(zhēng)性地與核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）結(jié)合，阻斷RANK與特異受體RANKL結(jié)合，形成護(hù)骨素-RANKL-RANK通路調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化與凋亡。大量實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)護(hù)骨素可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，增加骨小梁的數(shù)量，提高骨密度。骨質(zhì)疏松時(shí)許多細(xì)胞因子如IL-1、IL-6等可通過調(diào)節(jié)RANKL和護(hù)骨素mRNA的表達(dá)促使護(hù)骨素與RANKL的濃度比下降，使破骨細(xì)胞的分化和功能增強(qiáng)，骨量丟失，骨強(qiáng)度下降。骨折時(shí)各種炎癥因子的釋放也可間接刺激護(hù)骨素和RANKL的分泌進(jìn)一步誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性，加速骨折愈合。

護(hù)骨素-RANKL-RANK通路不僅參與骨代謝的調(diào)節(jié)、骨折后的愈合，還與糖代謝密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，敲除小鼠的護(hù)骨素基因會(huì)出現(xiàn)胰島素敏感性增強(qiáng)，血糖、血脂降低等現(xiàn)象，證實(shí)護(hù)骨素參與胰島β細(xì)胞及脂肪的調(diào)節(jié)[19]。同樣阻斷護(hù)骨素-RANKL-RANK信號(hào)通路可以改善胰島素抵抗及糖耐量。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同，大量臨床研究也顯示各種TNF也通過調(diào)節(jié)RANKL、護(hù)骨素濃度參與糖尿病及糖尿病血管內(nèi)皮病變的發(fā)生發(fā)展。以上均提示護(hù)骨素-RANKL-RANK通路可能參與2型糖尿病的發(fā)生。

二、其他細(xì)胞因子

1. 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）

TGF-β屬TGF超家族，參與血管生成及骨與軟骨細(xì)胞的增殖、分化和代謝等生理過程，還參與成纖維細(xì)胞的活化和免疫抑制。此外，TGF-β還是細(xì)胞外基質(zhì)沉積的強(qiáng)刺激因子，通過跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體和細(xì)胞內(nèi)Smad轉(zhuǎn)錄調(diào)控參與骨折后骨痂的形成及愈合。骨折初期TGF-β主要參與血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的增殖、分化，之后大量的TGF-β開始參與骨折愈合過程中成骨和破骨的調(diào)節(jié)。不論是外源性給予TGF-β，還是檢測(cè)骨折斷端TGF-β水平均證實(shí)TGF-β可以促進(jìn)成骨細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞增殖以及破骨細(xì)胞的分化，加速骨折愈合[20]。

TGF-β還影響腫瘤細(xì)胞及微環(huán)境，參與免疫性疾病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。Tang等[21]發(fā)現(xiàn)TGF-β可通過參與Smad的氧化磷酸化過程調(diào)控妊娠糖尿病的發(fā)生。動(dòng)物研究提示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞脂氧素（LXA4）通過調(diào)節(jié)TGF-β-Smad信號(hào)通路抑制糖尿病腎病纖維化的發(fā)病進(jìn)程，這也間接證實(shí)TGF-β對(duì)糖代謝的調(diào)控作用[22]。

2. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

VEGF是血管生成和發(fā)育重要的生長(zhǎng)因子，是胚胎發(fā)生和骨骼生長(zhǎng)過程中血管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子，多項(xiàng)研究表明VEGF可通過其載體系統(tǒng)MCM刺激促紅細(xì)胞生成素（EPO）和RUNX-2信號(hào)，促進(jìn)骨骼血管和成骨細(xì)胞生成，參與骨愈合，而且還可在成骨細(xì)胞前體細(xì)胞中高度表達(dá)，增強(qiáng)骨折斷端血管通透性，誘導(dǎo)新骨形成，加速骨吸收、骨愈合，還可通過刺激軟骨內(nèi)成骨，提高骨再生[23-24]。

VEGF還參與糖脂代謝，VEGF家族中的VEGF-B通過上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）表達(dá)促進(jìn)游離脂肪酸的攝取，而敲除VEGF-B或使用抗VEGF-B抗體則可保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、增強(qiáng)胰島素敏感性、改善糖尿病小鼠異常糖脂代謝[23]。同時(shí)糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和妊娠糖尿病的血管炎性改變下高糖內(nèi)環(huán)境狀態(tài)激活多元醇-肌醇代謝、PKC通路及促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）過量產(chǎn)生，誘導(dǎo)NADH脫氫酶引起活性氧增加，活性氧經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白-3（STAT-3）上調(diào)VEGF表達(dá)，從而發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用[24]。

3. IGF-1

IGF-1主要由肝臟產(chǎn)生，是具有胰島素樣代謝效應(yīng)的因子?？烧{(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，在骨組織的生成及塑造中發(fā)揮重要作用。IGF-1水平降低會(huì)導(dǎo)致股骨皮質(zhì)和小梁骨厚度的減少，發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示IGF-1通過激活非編碼微小RNA，調(diào)節(jié)堿性磷酸酶（ALP）以及載骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 （BMP-2）的合成，促進(jìn)成骨，而敲除IGF-1基因后骨形成和骨密度均降低，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增高[25-26]。骨折時(shí)IGF-1通過PI3K/AKT通路促進(jìn)ALP以及BMP-2的合成，促進(jìn)成骨及骨礦化，加速骨折愈合。IGF-1也具有促胰島素合成、增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)糖脂代謝等作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示外源給予糖尿病皮膚潰瘍大鼠 IGF-1可促進(jìn)其傷口的愈合，骨內(nèi)胰島素信號(hào)的改變也可促進(jìn)骨形成、骨代謝及骨重塑。

4. TNF超家族

IL-6、IL-8、TNF-α等屬TNF超家族成員。應(yīng)激時(shí)由于內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)改變呈迅速升高趨勢(shì)，這些炎性因子還可在骨折時(shí)募集細(xì)胞外基質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，通過護(hù)骨素-RANKL-RANK通路至創(chuàng)傷部位，刺激成骨，誘導(dǎo)破骨，影響骨代謝的發(fā)生發(fā)展[27-28]。

應(yīng)激時(shí)機(jī)體微環(huán)境的改變進(jìn)一步揭示炎癥因子與糖代謝之間的相互作用。應(yīng)激啟動(dòng)大量炎癥因子，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，抑制胰島細(xì)胞功能，攻擊胰島細(xì)胞，誘導(dǎo)啟動(dòng)胰島β細(xì)胞凋亡，促使血糖在短期內(nèi)迅速升高，而機(jī)體高血糖狀態(tài)也會(huì)通過氧化刺激大量炎癥因子和趨化因子產(chǎn)生，進(jìn)一步破壞胰島β細(xì)胞，形成惡性循環(huán)[29]。

三、小 結(jié)

綜上所述，大量骨調(diào)節(jié)因子及細(xì)胞因子均會(huì)在骨折時(shí)發(fā)生改變，它們不但影響骨形成和骨吸收，也會(huì)影響糖代謝，可能是未來預(yù)測(cè)和治療糖尿病發(fā)生及發(fā)展的重要指標(biāo)。但目前關(guān)于應(yīng)激狀態(tài)下骨調(diào)節(jié)因子及細(xì)胞因子對(duì)胰島功能及糖代謝的研究極少，仍需行大量研究加以證實(shí)。

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（收稿日期：2019-08-29）

（本文編輯：洪悅民）