何 龍，馬金波，于 芳

在有機(jī)化學(xué)中，芐位C-H的氧化一直是研究的重點，以甲苯類化合物為原料，經(jīng)過簡單的氧化反應(yīng)可以制備具有巨大經(jīng)濟(jì)價值的苯甲醛和苯甲酸類化合物[1?2]。例如，對甲砜基甲苯是重要的有機(jī)化工原料，主要原因是對甲砜基甲苯經(jīng)氧化生成的對甲砜基苯甲醛和對甲砜基苯甲酸具有很高生物活性和化學(xué)活性。對甲砜基苯甲醛和對甲砜基苯甲酸是第二代廣譜抗菌藥物甲砜霉素的重要原料，后者對鏈球菌、雙球菌、厭氧菌等病菌具有很好的抑制效果。對甲砜基苯甲醛和對甲砜基苯甲酸具有化學(xué)反應(yīng)活性很高的醛基和羧基，可以進(jìn)行縮合、氧化、還原等各種反應(yīng)[3?6]。

現(xiàn)代工業(yè)氧化對甲砜基甲苯的方法操作復(fù)雜、污染較大。以對甲砜基苯甲醛為例，主要是在高溫條件下，先使用溴化劑將對甲砜基甲苯雙溴化，再將雙溴化物在堿性條件下水解生成對甲砜基苯甲醛[7?8]。此方法選擇性差，產(chǎn)率低且嚴(yán)重污染環(huán)境。但是，由于目前沒有能夠一步將對甲砜基甲苯直接氧化且停留在對甲砜基苯甲醛的方法。與其他苯甲酸類化合物的制備相似，對甲砜基苯甲酸的制備則是使用大量的濃酸或者大量的鉻試劑進(jìn)行氧化[9?10]。此方法不僅會產(chǎn)生大量廢水，嚴(yán)重污染環(huán)境，而且反應(yīng)成本高，不利于進(jìn)一步的發(fā)展。因此，開發(fā)一種選擇性好，收率高的對甲砜基甲苯氧化方法具有重大的理論意義與工業(yè)價值。

氧氣是目前最綠色、安全的氧化劑之一。近年來使用氧氣作為氧化劑進(jìn)行甲基芳烴氧化的研究十分熱門，其中以NHPI/O2體系的相關(guān)研究最多[11?12]。NHPI是一種有機(jī)小分子催化劑，可以在過渡金屬催化下高效地實現(xiàn)芐位C-H氧化。研究表明，NHPI無法對苯環(huán)上具有強(qiáng)吸電子基的底物進(jìn)行氧化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，N，N′，N″?三羥基異氰尿酸(THICA)是 NHPI的一種改良型催化劑[13?15]，是目前較為新穎的一種氮氧自由基氧化反應(yīng)催化劑。在過渡金屬的催化下，THICA可以分解產(chǎn)生自由基，奪取芐位C-H的H，生成的自由基與氧氣結(jié)合生成芐位過氧化物，進(jìn)一步分解生成芐位氧化產(chǎn)物[16]。本文以氧氣為氧化劑，THICA為催化劑，過渡金屬為助劑，考察了對甲砜基甲苯選擇性氧化情況。研究可為苯甲醛類衍生物的制備提供一條新的思路，具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

1 實驗部分

1.1 THICA的制備

稱量碳酸二苯酯(3.20 g，20 mmol)、芐氧基胺鹽酸鹽(4.28 g，20 mmol)和4?二甲基氨基吡啶(4.88 g，40 mmol)加于250 mL圓底燒瓶。升溫至120℃，持續(xù)10 min后，瓶內(nèi)固體開始融化，最后轉(zhuǎn)化為黃色液體。持續(xù)攪拌50 min，停止加熱。2 h后反應(yīng)體系緩慢冷卻至室溫，反應(yīng)物凝固成淡黃色固體。在燒瓶內(nèi)加入50 mL甲醇，超聲波震蕩使固體分散溶解，析出白色固體顆粒。抽濾，30 mL甲醇洗滌，得白色固體 TBTA(1.8 g，4.0 mmol， 收率 60%)。

將 TBTA(1.8 g， 4.0 mmol)溶于 20 mL 1，4?二氧六環(huán)中，加入Pd/C(質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%，0.25 g)。101.325 kPa H2氛圍下，換氣3次。常壓下加氫反應(yīng)24 h，反應(yīng)結(jié)束，使用硅藻土過濾除去Pd/C催化劑，旋干溶劑，加入二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶。得白色粉末固體(0.63 g，3.6 mmol，收率90%)。發(fā)生的反應(yīng)如式（1）所示。

1.2 THICA氧化對甲砜基甲苯的步驟

稱量對甲砜基甲苯(0.170 2 g，1.00 mmol)，THICA(0.008 9 g， 0.05 mmol）、Co(OAc)2·4H2O(0.005 0 g，0.02 mmol)于 25 mL 試管。101.325 kPa O2氛圍下，換氣3次，加入3 mL AcOH。80℃下，攪拌24 h后停止反應(yīng)。加入100 mL水，25 mL乙酸乙酯萃取3次。旋干溶劑，柱層析分離得到產(chǎn)物。

如果只需獲得產(chǎn)物對甲砜基苯甲酸，則反應(yīng)結(jié)束后加入100 mL水，25 mL乙酸乙酯萃取3次。旋干溶劑，再使用DCM進(jìn)行洗滌即可獲得對甲砜基苯甲酸固體。發(fā)生的反應(yīng)如式（2）所示。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同溫度對THICA/O 2氧化體系的影響

THICA氧化體系的反應(yīng)機(jī)理：THICA具有3個N上羥基，這3個羥基可以在高溫下發(fā)生均裂生成氮氧自由基活性中間體，進(jìn)而發(fā)生氧化反應(yīng)。在這個過程中，THICA的引發(fā)過程最為重要。雖然NHPI的N-OH可以在室溫下被Co催化裂解，但是，THICA的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，其內(nèi)部電子作用更為復(fù)雜，在Co存在的前提下，必須在較高溫度下才能引發(fā)。表1為不同溫度對THICA/O2氧化體系的影響。

表1 不同溫度對THICA/O2氧化體系的影響Table 1 Effects of different temperatures on THICA/O 2 oxidation system

續(xù)表1

由表1可見，在60℃以下，THICA無法催化對甲砜基甲苯的氧化，而70℃時，只有少量對甲砜基甲苯被氧化。80℃時，經(jīng)過12 h，原料回收率35%，可以得到收率2%的對甲砜基苯甲醛和60%的對甲砜基苯甲酸。當(dāng)延長反應(yīng)時間至24 h，可以實現(xiàn)原料的完全轉(zhuǎn)化，對甲砜基苯甲酸收率達(dá)96%。THICA是在高溫條件下制備而成的，所以再次將溫度升溫至100、120℃時，可以大幅度縮短反應(yīng)時間，同時分別以95%和92%的收率得到對甲砜基苯甲酸，說明升高溫度可以顯著提升反應(yīng)速度且不會影響產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。綜上所述，認(rèn)為THICA氧化體系需要在高溫條件下進(jìn)行?？紤]到此反應(yīng)屬于自由基反應(yīng)，所以嘗試使用引發(fā)溫度較低的其他自由基引發(fā)劑引發(fā)THICA，經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)體系中加入摩爾分?jǐn)?shù)5%的AIBN之后，可以顯著降低THICA對反應(yīng)溫度的需求。在55℃實現(xiàn)原料的完全轉(zhuǎn)化，對甲砜基苯甲酸收率達(dá)95%。

2.2 金屬助劑對THICA/O 2氧化體系的影響

過渡金屬對氮氧自由基氧化劑體系的影響較大?？傮w來看，以THICA、NHPI和TEMPO為例，最常用的過渡金屬是Co、Mn、Cu，Co是最為常用的氮氧自由基助劑，相比于Mn和Cu，Co的催化效果最好，一方面，Co可以加快O-H的裂解，從而加快自由基的生成，從根本上加快反應(yīng)的進(jìn)行；另一方面，Co可以促進(jìn)反應(yīng)中途生成的過氧化物分解，即加快產(chǎn)物的生成。而Mn也是催化上述自由基氧化常用過渡金屬催化劑，Mn的主要效果是增強(qiáng)Co的反應(yīng)效率，并且加快過氧化物的分解。因此，在需要提升整個氧化體系的氧化能力時，往往采取Co?Mn共同催化體系。過渡金屬Cu更多應(yīng)用于TEMPO等自由基氧化體系，催化效果比Co更加溫和，選擇性更好。因此，考察不同金屬催化劑對THICA/O2氧化體系的催化效果，結(jié)果見表2。

表2 金屬助劑對THICA/O2氧化體系的影響Table 2 Effects of different metals on THICA/O 2 oxidation system

從表 2 可以看出，Co(OAc)2·4H2O 和 CoCl2·6H2O均可以實現(xiàn)對甲砜基甲苯的完全轉(zhuǎn)化并且分別以96%和93%的收率得到對甲砜基苯甲酸，而Co(acac)2的催化效率較差，會有5%的原料剩余，這有可能是乙酰丙酮負(fù)離子抑制了Co的催化效果，減緩了反應(yīng)速度。與其他相近的氧化體系不同，Mn、Cu等過渡金屬對于此反應(yīng)體系沒有明顯的催化效果，原料基本完全回收，沒有氧化產(chǎn)物生成。根據(jù)文獻(xiàn)報道，四價的Ce是常用的金屬氧化劑，同時也可以引發(fā)叔丁基過氧化氫等自由基氧化劑。四價的Ce在氧化之后會轉(zhuǎn)化為三價的Ce，而三價的Ce在氧氣條件下可以迅速被再次氧化，從而構(gòu)成循環(huán)。但是遺憾的是，在THICA氧化體系中，Ce并不能引發(fā)THICA。說明THICA的引發(fā)條件較為特別，而過渡金屬Co是此氧化體系的較佳金屬助劑。

2.3 不同溶劑對THICA/O 2氧化體系的影響

溶劑對自由基反應(yīng)具有很大的影響，主要有以下三個原因：(1)不同溶劑的極性不同，而不同的自由基氧化劑對于溶劑的極性要求完全不同；(2)不同的溶劑pH不同，一些自由基氧化劑在酸性條件可以引發(fā)，而在堿性條件下完全不反應(yīng)；(3)溶劑中大多含有不同的官能團(tuán)，有一些溶劑的官能團(tuán)會使自由基氧化劑被猝滅，使氧化反應(yīng)無法正常進(jìn)行。表3為不同溶劑對THICA/O2氧化體系的影響。

表3 溶劑對THICA/O 2氧化體系的影響Table 3 Effects of different solvents on THICA/O 2 oxidation system

由表3可見，使用乙酸為溶劑，可實現(xiàn)對甲砜基甲苯的完全轉(zhuǎn)化，并且以96%的收率得到對甲砜基苯甲酸?？疾煲译鏋槿軇┑姆磻?yīng)情況，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)沒有發(fā)生，推測THICA不適合于極性較小的惰性溶劑?？疾烊宜?、三氯乙酸兩個酸性溶劑發(fā)現(xiàn)，對甲砜基甲苯基本不會被氧化，推測原因主要是在這些溶劑中THICA無法被引發(fā)或THICA產(chǎn)生自由基以后會被溶劑迅速猝滅，導(dǎo)致氧化反應(yīng)無法發(fā)生。當(dāng)使用NHPI氧化體系氧化芐位C-H時，六氟異丙醇作溶劑可將產(chǎn)物停留在醛類化合物。經(jīng)過溶劑篩選發(fā)現(xiàn)，當(dāng)6 mol/L的硝酸為溶劑時，以15%的收率得到對甲砜基苯甲醛，原料回收率64%。由于苯甲醛類化合物比甲苯類化合物更易被氧化，幾乎無法在氧化體系下獲得苯甲醛類產(chǎn)物，這一實驗現(xiàn)象在甲苯類衍生物的選擇性氧化方面具有重要的研究價值。根據(jù)實驗結(jié)果推測，本文在使用6 mol/L的硝酸作溶劑時，可能是THICA在pH達(dá)到要求以后，可以正常引發(fā)產(chǎn)生自由基，當(dāng)氧化反應(yīng)進(jìn)行并且生成對甲砜基苯甲醛之后，醛基可以與6 mol/L的硝酸形成氫鍵，使醛基更加穩(wěn)定，從而減緩了醛被氧化的速度。綜合以上因素，可在過度氧化之前，分離得到對甲砜基苯甲醛。

2.4 催化劑加入量對THICA/O 2氧化體系的影響

在上述條件下，考察THICA和金屬催化劑的加入量對氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。由表4可看出，當(dāng)缺少THICA和Co的任何一種時，氧化反應(yīng)不會發(fā)生。當(dāng)THICA的摩爾分?jǐn)?shù)由10%降至2%時，轉(zhuǎn)化率有所降低，但是仍能得到86%的對甲砜基苯甲酸，與其他同類催化劑相比，THICA的催化效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他文獻(xiàn)中摩爾分?jǐn)?shù)在10%～20%的NHPI和TEMPO。同時增大THICA的摩爾分?jǐn)?shù)時，可以顯著提升反應(yīng)速度。在充分考慮反應(yīng)效果與節(jié)約資源的情況下，催化劑THICA和Co(OAc)2·4H2O較佳的摩爾分?jǐn)?shù)分別為5%、2%。

3 結(jié) 論

以O(shè)2為氧化劑，THICA為催化劑，Co(OAc)2·4H2O為金屬助劑構(gòu)建了THICA/O2氧化體系，考察了此氧化體系對甲砜基甲苯的氧化情況。在不加入AIBN時，80℃，24 h實現(xiàn)對甲砜基甲苯的完全氧化并以96%的收率得到對甲砜基苯甲酸。加入引發(fā)劑AIBN之后可以在55℃，利用AIBN裂解產(chǎn)生的自由基引發(fā)THICA，實現(xiàn)對甲砜基甲苯的完全轉(zhuǎn)化。對過渡金屬進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)過渡金屬Co對此反應(yīng)體系的催化效果最好，而Ce、Mn、Cu等金屬對THICA無催化效果。對溶劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)AcOH為溶劑時，可以實現(xiàn)底物的完全轉(zhuǎn)化，并且產(chǎn)物只有對甲砜基苯甲酸一種。當(dāng)6 mol/L的硝酸為溶劑時，以46%的回收率得到對甲砜基苯甲醛。

表4 催化劑的加入量對THICA/O2氧化體系的影響Table 4 Effects of differ ent amounts of catalysts on THICA/O 2 oxidation system