趙桂平 程文國 尹靜 謝凌云 成穎 凌玲

2012 年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會與圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會 制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中指出，正常水平的甲狀腺激素對胎兒腦組織神經(jīng)元遷移和髓鞘形成至關(guān)重要[1]。在胎兒腦發(fā)育的第一期，即妊娠第1～20周，胎兒所依賴的甲狀腺素主要來自于母體，所以孕早期母體的甲狀腺素水平十分重要。近年來，妊娠期甲狀腺功能異常逐漸被關(guān)注，已成為國內(nèi)外內(nèi)分泌學(xué)和圍生醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。正常妊娠時孕婦體內(nèi)各系統(tǒng)會發(fā)生一系列生理變化，體內(nèi)雌激素、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）等分泌量的增加會導(dǎo)致其甲狀腺激素水平的改變，對機(jī)體的基礎(chǔ)代謝功能也有一定的影響，所以妊娠期婦女甲狀腺功能的判斷標(biāo)準(zhǔn)不能直接參考普通人群的標(biāo)準(zhǔn)。為保證胎兒腦神經(jīng)智力的正常發(fā)育，及早了解母體甲狀腺素水平，孕早期對妊娠婦女的甲狀腺功能篩查顯得尤為重要。

由于輔助生殖技術(shù)的發(fā)展和促排卵藥物的濫用，多胎妊娠（主要為雙胎妊娠）越來越多。本文通過對揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院揚(yáng)州市婦幼保健院2017年10月至2018年10月53例雙胎妊娠婦女和同期隨機(jī)挑選的114例單胎妊娠婦女孕早期甲狀腺功能篩查結(jié)果進(jìn)行比較，分析孕婦血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）水平，探討孕早期雙胎妊娠和單胎妊娠婦女甲狀腺功能的差異及兩組妊娠婦女孕早期甲狀腺疾病的分布情況。同時本研究通過對53例雙胎妊娠中14例輔助生殖技術(shù)和39例自然受孕的妊娠婦女孕早期甲狀腺功能篩查結(jié)果進(jìn)行比較，了解單、雙胎妊娠婦女孕早期甲狀腺功能的差異以及建立各自參考值的必要性，為臨床在單、雙胎妊娠婦女孕早期甲狀腺功能診斷治療方面提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年10月至2018年10月在本院定期產(chǎn)檢的雙胎妊娠婦女53例（雙胎妊娠組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象均為本地常住人口；（2）超聲檢查證實妊娠；（3）無甲狀腺疾病既往史和家族史；（4）無可觸及性甲狀腺腫以及其他自身免疫性疾??；（5）檢測期1年內(nèi)未服用含碘藥物或抗甲狀腺等藥物；（6）無其他臨床嚴(yán)重疾病現(xiàn)患病史和不良孕產(chǎn)史。選取同期在同一醫(yī)院定期產(chǎn)檢的單胎妊娠婦女114例（單胎妊娠組）。兩組妊娠婦女年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但孕次和產(chǎn)次比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。根據(jù)受孕方式將雙胎妊娠組分為輔助生殖技術(shù)組14例和自然受孕組39例兩組，兩組妊娠婦女孕次比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但年齡和產(chǎn)次比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。本研究根據(jù)末次月經(jīng)計算孕周，并經(jīng)超聲檢查核對，確定本文中分析的甲狀腺功能篩查孕婦均為孕早期（1～12周）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

表1 單胎妊娠組和雙胎妊娠組婦女一般資料比較

表2 輔助生殖技術(shù)組和自然受孕組雙胎妊娠婦女一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑 Beckman Coulter UniCel DXI800全自動化學(xué)發(fā)光分析儀購自美國貝克曼庫爾特公司。實驗中所使用的試劑購自美國貝克曼庫爾特公司（FT4批號：724713，TSH 批號：831432，TPOAb 批號：831551）。實驗中所使用的校準(zhǔn)品也購自美國貝克曼庫爾特公司（FT4批號：831941，TSH 批號：723654，TPOAb 批號：789813）。實驗中所使用的質(zhì)控品購自美國伯樂公司（批號：1754EC）。實驗過程嚴(yán)格按照儀器及試劑說明書，每天進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，數(shù)據(jù)在控。

1.2.2 甲狀腺功能指標(biāo)檢測 采用含分離膠的真空采血管采集妊娠婦女空腹靜脈血3～5ml，血液標(biāo)本采集后靜置30min，3 000r/min離心15min。采用化學(xué)發(fā)光法測定FT4、TSH以及TPOAb，所有標(biāo)本8h內(nèi)檢測完畢。

1.3 結(jié)果判斷方法 本組孕婦在進(jìn)行孕早期甲狀腺功能篩查時，尚未確定本院妊娠期特異參考范圍，所以參考國內(nèi)2012年發(fā)布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病的診治指南》[1]和2017年發(fā)布的《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[2]以及國外2017年美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association，ATA）發(fā)布的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病的診斷和治療指南》[3]。孕早期TSH參考值范圍：0.1～4.0μIU/ml，F(xiàn)T4參考值范圍：11.49～18.84pmol/L。

甲狀腺疾病具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）妊娠期臨床甲狀腺功能減退（甲減）：血清TSH＞妊娠期參考值上限，血清FT4＜妊娠期參考值下限，如果血清TSH＞10μIU/ml，無論FT4是否降低，按照臨床甲減處理；（2）妊娠期亞臨床甲減：血清TSH＞妊娠期參考值上限，血清FT4在參考值范圍之內(nèi)；（3）妊娠期低甲狀腺素血癥：血清TSH在參考值范圍之內(nèi)，且血清FT4＜妊娠期參考值下限；（4）妊娠期臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）：血清TSH＜妊娠期參考值下限，且血清FT4＞妊娠期參考值上限；（5）妊娠期亞臨床甲亢：血清TSH＜妊娠期參考值下限，且血清FT4在參考值范圍之內(nèi)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單胎妊娠組和雙胎妊娠組婦女孕早期甲狀腺功能篩查結(jié)果比較 雙胎妊娠組婦女FT4水平高于單胎妊娠組，TSH水平低于單胎妊娠組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；但兩組婦女TPOAb比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 3。

表3 單胎妊娠組和雙胎妊娠組婦女孕早期甲狀腺功能篩查結(jié)果比較

2.2 單胎妊娠組和雙胎妊娠組婦女甲狀腺疾病分布情況 單胎妊娠組和雙胎妊娠組婦女甲狀腺功能異常檢出率分別為 10.53%（12/114）和 7.55%（4/53），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.371，P=0.543）。其中單胎妊娠組婦女臨床甲減10例，亞臨床甲亢1例，臨床甲亢1例；雙胎妊娠婦女臨床甲減2例，亞臨床甲亢1例，臨床甲亢1例。

2.3 輔助生殖技術(shù)組和自然受孕組雙胎妊娠婦女孕早期甲狀腺功能篩查結(jié)果比較 輔助生殖技術(shù)組和自然受孕組兩組雙胎妊娠婦女孕早期FT4、TSH和TPOAb比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 輔助生殖技術(shù)組和自然受孕組雙胎妊娠婦女孕早期甲狀腺功能篩查結(jié)果比較

3 討論

我國2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中闡述，由于妊娠期甲狀腺激素代謝改變，導(dǎo)致血清甲狀腺指標(biāo)參考值的變化，所以需要建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考范圍[1]。由于地區(qū)因素、使用儀器和方法學(xué)的不同，指南呼吁建立本院或本地區(qū)妊娠期血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值，這樣可減少妊娠期甲狀腺疾病的漏診及誤診，建立妊娠期甲狀腺指標(biāo)的特殊參考值已成為共識。近年來，隨著輔助生殖技術(shù)的不斷提高，多胚胎移植的應(yīng)用和胚胎著床率的提高，以及普通育齡婦女為追求雙胎而服用促排卵藥物，使雙胎妊娠的概率越來越高。面對越來越多的雙胎妊娠，了解雙胎妊娠婦女和單胎妊娠婦女孕早期甲狀腺水平有無差異勢在必行。本研究中孕早期雙胎妊娠婦女血清TSH水平低于單胎妊娠婦女，F(xiàn)T4水平高于單胎妊娠婦女，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，與張爽等[4]的研究相一致。可能原因是孕早期雙胎妊娠婦女較單胎妊娠婦女產(chǎn)生更多的HCG，HCG短時間內(nèi)上升更快，使雙胎妊娠妊娠婦女體內(nèi)TSH的分泌受到更強(qiáng)的抑制，從而造成孕早期雙胎妊娠婦女體內(nèi)TSH水平低于單胎妊娠婦女。TSH對FT4的負(fù)反饋?zhàn)饔檬请p胎妊娠婦女體內(nèi)FT4水平高于單胎妊娠婦女的一方面原因，另一方面的原因可能是由于孕早期雙胎妊娠婦女雌激素產(chǎn)生多于單胎妊娠婦女，引起肝臟甲狀腺結(jié)合球蛋白增加較多，從而導(dǎo)致FT4水平增加。由此可見，我們不光要建立本單位本地區(qū)的單胎妊娠妊娠期的甲狀腺功能指標(biāo)的參考值，最好同時建立多胎（主要是雙胎）妊娠的甲狀腺功能指標(biāo)參考值，以期更好地指導(dǎo)臨床對雙胎妊娠的妊娠婦女甲狀腺功能的判斷。

血清TPOAb是妊娠期甲減的危險因素和重要預(yù)測指標(biāo)，TPOAb陽性者更容易發(fā)生甲狀腺功能紊亂，基于疾病的潛在危害，對妊娠期婦女開展甲狀腺疾病篩查是非常必要的，且篩查應(yīng)當(dāng)盡早，甚至于孕前進(jìn)行[5]。TPOAb不僅直接與妊娠的不良結(jié)果相關(guān)，而且可以通過損傷母體的甲狀腺，減少甲狀腺的儲備功能，進(jìn)而影響胎兒的腦發(fā)育[6]。本研究中雙胎妊娠組TPOAb水平高于單胎妊娠組，雖然兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但增高的趨勢也可以說明雙胎妊娠孕早期更易出現(xiàn)甲狀腺抗體升高，流產(chǎn)、早產(chǎn)及其他并發(fā)癥的風(fēng)險會更高，雙胎妊娠發(fā)現(xiàn)TPOAb高于正常參考值，應(yīng)引起重視，并規(guī)范化治療，以減少或降低母體甲狀腺功能異常給母體和胎兒的影響。

孕早期及時發(fā)現(xiàn)與治療甲狀腺功能異?？捎行Ц纳颇笅腩A(yù)后[7]。妊娠期未治療的臨床甲減和亞臨床甲減對母體和胎兒均有不良影響，包括妊娠期高血壓、流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒發(fā)育受損等。血清FT4是體內(nèi)的生物活性物質(zhì)，是診斷亞臨床甲減的一個重要指標(biāo)，能真實地反映甲狀腺功能狀態(tài)。2017年ATA指南推薦的TSH 4.0μIU/ml[3]作為孕早期亞臨床甲減的診斷切點(diǎn)值靈敏度及特異度高，推薦尚未建立妊娠期特異性甲狀腺功能參考值的地區(qū)采用該診斷切點(diǎn)診斷孕早期亞臨床甲減[8]，本研究就采用該切點(diǎn)值。本研究發(fā)現(xiàn)單胎妊娠組婦女甲狀腺功能異常檢出率為10.53%，與沈國平等[5]的甲狀腺功能異?？倷z出率12.88%較為接近。雙胎妊娠組婦女甲狀腺功能異常檢出率為7.55%，明顯低于單胎妊娠，可能原因是雙胎妊娠的家庭更加重視，積極配合診療，接受正規(guī)產(chǎn)檢高于單胎妊娠組，使得在妊娠過程中有更好的醫(yī)療干預(yù)。以上甲狀腺功能異常的檢出率說明孕早期甲狀腺疾病的患病情況非常普遍，應(yīng)盡早進(jìn)行甲狀腺功能篩查。

本研究發(fā)現(xiàn)輔助生殖技術(shù)組妊娠婦女年齡大于自然受孕組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可能原因是該組妊娠婦女可能合并一些不孕因素，致使其備孕時間以及就醫(yī)時間長于自然受孕組，從而使得妊娠時年齡偏大。輔助生殖技術(shù)組和自然受孕組兩組妊娠婦女孕早期FT4、TSH和TPOAb比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在今后的研究中，我們將增加研究例數(shù)，建立本地區(qū)或本院單胎妊娠及雙胎妊娠婦女甲狀腺功能指標(biāo)參考區(qū)間，更加有效地對妊娠婦女進(jìn)行甲狀腺疾病篩查。