虞燕霞，彭 蘭，唐 蓮，薛盛敏，尚爾寧，薛蘇冬*

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院藥學(xué)部,江蘇蘇州 215002；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇蘇州 215002)

近年來，隨著剖宮產(chǎn)率的不斷上升，剖宮產(chǎn)術(shù)后的醫(yī)院感染率也呈現(xiàn)上升的趨勢[1]。剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)生感染，輕者可出現(xiàn)發(fā)熱、子宮內(nèi)膜炎以及切口局部感染，重者可出現(xiàn)子宮切口裂開，繼發(fā)出血、敗血癥等危及產(chǎn)婦生命的情況。因此，對于剖宮產(chǎn)的患者，除了做好術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的預(yù)防感染工作外，當(dāng)感染一旦發(fā)生時應(yīng)立即進(jìn)行救治。南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院產(chǎn)科的臨床藥師將群體藥動學(xué)軟件應(yīng)用于剖宮產(chǎn)術(shù)后感染的治療過程，在“精準(zhǔn)藥學(xué)”指導(dǎo)下對1例剖宮產(chǎn)術(shù)后敗血癥合并妊娠期高血壓患者實(shí)施了個體化的用藥指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女，31歲,體質(zhì)量84 kg，身高164 cm。因“停經(jīng)39+1周，血糖升高3個月，發(fā)現(xiàn)羊水少1 d”，于2018-06-01入院待產(chǎn)?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。

2 用藥過程中的藥學(xué)服務(wù)

2.1 針對抗感染方案的藥學(xué)服務(wù) 患者術(shù)后出現(xiàn)了敗血癥，血培養(yǎng)提示G+菌和G-菌感染，醫(yī)師立即給予萬古霉素1 g，q12 h+美羅培南1 g，q8 h的方案抗感染治療。臨床藥師建議醫(yī)師在使用這兩種抗菌藥物時應(yīng)注意滴注時間，萬古霉素建議滴注1～2 h，以防藥品不良反應(yīng)的發(fā)生[2]；美羅培南滴注時也應(yīng)盡量延長時間，加強(qiáng)抗菌效果。因?yàn)橛醒芯繄蟮?，延時輸注美羅培南治療重癥感染患者可以提高臨床療效[3]。同時，臨床藥師通過VancomycinCalculator 和JPKD群體藥動學(xué)軟件預(yù)測了患者的萬古霉素血藥濃度。在Vancomycin Calculator中輸入患者的基本信息，預(yù)測初始給藥方案和濃度，打開 UDBM-vancomycin 研究模版，輸入Vancomycin Calculator得出的給藥方案、谷濃度、給藥間隔、輸注時間及患者年齡、體重等相關(guān)信息，以貝葉斯反饋程序運(yùn)行數(shù)據(jù)文件，估算出該患者的個體藥動學(xué)參數(shù)：清除率(CL)為(0.110 8±0.014 5) L·h/kg，表觀分布容積(Vd)為( 1.069 1±0.522 2) L，輸入患者的實(shí)際給藥方案(1 g，q12 h)，由軟件依據(jù)上述參數(shù)預(yù)測出谷濃度為4.76 mg/L。臨床藥師建議醫(yī)囑增加萬古霉素的使用劑量。之后患者病情危重，臨床科室邀請感染科、婦產(chǎn)科專家和臨床藥師會診后，對用藥劑量進(jìn)行了調(diào)整，將治療方案改為萬古霉素1 g，q8 h+美羅培南1 g，q6 h。臨床藥師又對患者的萬古霉素血藥濃度進(jìn)行了估算，預(yù)測谷濃度為9.10 mg/L。藥師建議臨床監(jiān)測血藥濃度應(yīng)在劑量調(diào)整后的第4劑給藥前半小時抽取血液樣本[4]。患者檢測的谷濃度結(jié)果為8.7 mg/L。臨床醫(yī)師咨詢藥師是否需要再次增加萬古霉素的劑量，藥師認(rèn)為患者目前狀況穩(wěn)定，而且萬古霉素和美羅培南使用劑量也比較大，因此建議繼續(xù)沿用之前的抗感染方案。藥師還給臨床醫(yī)師分析了患者體內(nèi)萬古霉素的谷濃度較低，其原因可能是由于妊娠婦女本身腎血漿流量及腎小球?yàn)V過率均顯著增加，由此導(dǎo)致代謝產(chǎn)物尿素、肌酐等排泄增多，血清中的藥物濃度就會降低[5]。檢測該患者的血肌酐為39.6 μmol/L，肌酐清除率約為229.8 ml/min，因此對于主要由腎臟排泄的萬古霉素來說，由于排泄增多，導(dǎo)致了血藥濃度的降低。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸Figure 1 Important clinical information and treatment time axis of the patient during hospitalizationWBC：白細(xì)胞計數(shù)；N：中性粒細(xì)胞占比；hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；IL-6：白介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

2.2 對藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測與跟蹤 患者在使用萬古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染治療12 d后，出現(xiàn)了白細(xì)胞降低的情況，藥師懷疑可能是萬古霉素所致的中性粒細(xì)胞減少。萬古霉素相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少常發(fā)生在用藥 1周或數(shù)周后(約20 d)，發(fā)生機(jī)制尚不明確。推測有以下兩方面原因，(1)與免疫機(jī)制相關(guān)：IgG 或 IgM 免疫介導(dǎo)的高敏反應(yīng)，增加了抗中性粒細(xì)胞抗體；(2)與藥物對骨髓產(chǎn)生直接的毒性相關(guān)。有研究建議，接受萬古霉素治療超過7 d的患者應(yīng)每周1次監(jiān)測血常規(guī)；如果懷疑中性粒細(xì)胞減少，在進(jìn)行藥物及非藥物相關(guān)因素評估之后，如果高度懷疑與萬古霉素相關(guān)，應(yīng)果斷停藥[6-8]。鑒于該患者目前體征平穩(wěn)，感染已經(jīng)得到控制，因此藥師建議臨床停用萬古霉素，臨床醫(yī)師采納了藥師的建議。該患者在停藥第2天后白細(xì)胞繼續(xù)下降，白細(xì)胞計數(shù)(WBC)3.32×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.45，臨床考慮是否應(yīng)該使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)進(jìn)行治療，藥師建議暫時不要使用，因?yàn)榛颊叩陌准?xì)胞沒有降至需要使用藥物治療的范圍，而且一般由萬古霉素導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少在停藥2～5 d后可逐漸恢復(fù)。目前對于使用萬古霉素發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時，是否需要G-CSF的治療，還存在一定爭議。該患者出院時白細(xì)胞已經(jīng)有所回升，藥師對該患者進(jìn)行了跟蹤隨訪，患者于2018-07-19來醫(yī)院復(fù)查血常規(guī)，WBC 6.15×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.59，已經(jīng)完全恢復(fù)正常。

2.3 對產(chǎn)后高血壓的治療及隨訪 產(chǎn)后出現(xiàn)的高血壓也屬于妊娠期高血壓。妊娠期高血壓是指妊娠20周后首次出現(xiàn)的高血壓，收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg，于產(chǎn)后 12 周內(nèi)恢復(fù)正常；尿蛋白檢測陰性。收縮壓≥160 mm Hg和(或)舒張壓≥110 mm Hg為重度妊娠期高血壓[9]。產(chǎn)后高血壓的治療方法與產(chǎn)前高血壓相同，常規(guī)使用拉貝洛爾或硝苯地平等藥物進(jìn)行降壓治療，血壓較高時也可以兩藥聯(lián)合治療。此外，為了防止產(chǎn)后高血壓引起的子癇，也可以靜脈給予硫酸鎂進(jìn)行解痙治療。該患者在使用硝苯地平無法控制血壓后，加用了拉貝洛爾。之后，根據(jù)血壓的波動又對治療方案進(jìn)行了調(diào)整。尤其是針對患者晚上容易出現(xiàn)血壓波動的情況，藥師根據(jù)藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)，建議將硝苯地平提前1 h給患者服用，硝苯地平口服后15 min起效，一般1～2 h作用達(dá)到高峰，因此患者在晚上7點(diǎn)服用硝苯地平，能夠很好地控制晚上8點(diǎn)的血壓波動。

妊娠期高血壓是危害孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的重要疾病，產(chǎn)后遺留高血壓對圍生期婦女也有嚴(yán)重危害，通過圍生期干預(yù)治療可降低妊娠期高血壓患者產(chǎn)后高血壓發(fā)生率，做好其產(chǎn)后隨訪工作也對患者長期的血壓控制起到至關(guān)重要的作用[10]。絕大多數(shù)妊娠期高血壓婦女經(jīng)過治療在產(chǎn)后3個月內(nèi)血壓都能恢復(fù)正常。藥師在該患者出院后對其降壓藥物的使用及血壓測量進(jìn)行了跟蹤隨訪。出院兩周隨訪時，患者已經(jīng)停用了降壓藥物，血壓恢復(fù)正常，之后的兩次隨訪患者血壓均正常。藥師對這例患者持續(xù)跟蹤隨訪至出院3個月，患者血壓正常，沒有再使用降壓藥物。

3 小 結(jié)

總之，臨床藥師對患者進(jìn)行個體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)對患者的治療成功起到了重要作用。隨著藥師不斷深入臨床，醫(yī)師和護(hù)士越來越理解和信賴臨床藥師，使藥師能充分發(fā)揮出自身的專業(yè)優(yōu)勢，協(xié)助醫(yī)護(hù)人員提高藥物治療的有效性和安全性，提高患者治療的依從性和滿意度。