易燕桃

(廣東省肇慶市第二人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣東肇慶 526060)

肥胖病理生理改變可引起藥物代謝的各種變化，總體來說，表觀分布容積改變與體重過度不直接相關(guān)，肥胖與非肥胖者患者的肝腎功能存在個體差異，從而導(dǎo)致清除率(clearance rate，CL)改變[1]。目前，肥胖患者在藥物臨床研究受試者納入階段多被剔除，所以藥品說明書中的給藥劑量是按總體重計算的。當(dāng)肥胖患者使用抗菌藥物時，為了達到理想的治療效果，并且在不增加藥物毒性的情況下，必須要考慮肥胖導(dǎo)致的復(fù)雜藥動學(xué)變化。本文通過分析1例肥胖患者在治療重癥肺炎時的用藥劑量調(diào)整，探討臨床藥師如何運用藥學(xué)知識為肥胖患者調(diào)整用藥劑量，協(xié)助醫(yī)師解決臨床用藥問題，為肥胖患者個體化治療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男性，49歲，體重125 kg。10余年前出現(xiàn)“睡眠打鼾”，偶有睡眠時憋醒，未經(jīng)診治。有高血壓病史10余年，血壓最高180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，不規(guī)律服用硝苯地平、纈沙坦氫氯噻嗪、阿羅洛爾降壓治療，血壓維持在110/80 mm Hg；有糖尿病病史3年余，服用二甲雙胍、格列美脲降血糖，血糖控制情況不詳。有腦干梗死恢復(fù)期3年余，左側(cè)上下肢肌力稍減弱，生活尚可自理。有自身免疫性肝炎3年余，服用阿托伐他汀片(商品名 立普妥)降脂。本次因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱、氣促2周余”，2017-11-03由外院轉(zhuǎn)診至廣東省肇慶市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科。入院前2周余，患者無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性連聲咳嗽、咳痰，痰呈黃白色，量多，不易咳出，自覺低熱，未測體溫，稍活動后氣喘不適，休息后可緩解，癥狀持續(xù)。11 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達39.0 ℃，伴畏冷、寒戰(zhàn)，咳嗽、咳痰、氣喘同前，并出現(xiàn)意識改變，表情呆滯，對答尚可，在外院就診，考慮為重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，給予呼吸機輔助呼吸，先后給予莫西沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、阿米卡星、替加環(huán)素抗感染，同時給予其他對癥治療，但癥狀未見好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)血壓下降，以“重癥肺炎”轉(zhuǎn)入本院。入院查體：T 39.2 ℃，P 127次/min，呼吸38次/min，血壓119/67 mm Hg；白細(xì)胞計數(shù)(WBC) 24.75×109/L,中性粒細(xì)胞占比(N) 0.945,C反應(yīng)蛋白(CRP)<5 mg/L,降鈣素原(PCT) 0.12 ng/L,血肌酐154.2 μmol/L；神清，肥胖體型；雙肺呼吸音稍低，雙肺底可聞及少許濕啰音；心律齊，心音正常；雙手意向性震顫，右側(cè)為著，雙下肢無浮腫。入院診斷為重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，失代償性呼吸性酸中毒，鼾癥，高血壓病，2型糖尿病，腦梗死后遺癥(腦干)，腎功能異常，雙側(cè)胸腔少量積液。

入院時患者氣喘明顯，血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，結(jié)合影像學(xué)檢查及實驗室指標(biāo)，考慮為“重癥肺炎”，給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，q8 h與利奈唑胺600 mg，q12 h靜滴，抗感染治療。臨床藥師關(guān)注到肥胖患者應(yīng)用抗菌藥物的劑量問題，結(jié)合藥動學(xué)知識并查閱資料，建議將哌拉西林鈉他唑巴坦鈉劑量調(diào)整為4.5 g，q6 h，利奈唑胺按原方案不變。調(diào)整方案后用藥3 d，患者體溫有所下降，波動在38.0 ℃～38.5 ℃，d 4～d 5患者的肺泡灌洗液痰涂片連續(xù)兩次提示為G-菌(伴吞噬)，痰培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌陽性，醫(yī)師停用利奈唑胺，使用替加環(huán)素聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉進行治療，藥師建議替加環(huán)素可按首劑100 mg，維持量50 mg，q12 h進行抗感染治療，劑量不用調(diào)整。調(diào)整治療方案后，患者體溫開始逐步下降，炎癥指標(biāo)下降，氣喘好轉(zhuǎn)，咳嗽少痰，未訴其他不適?；颊呷朐汉蟮闹匾R床信息及治療時間軸見圖1。

2 分析和討論

體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)是目前國際常用衡量肥胖程度和健康狀況的一項指標(biāo)，不同國家評定肥胖的BMI有所不同。對于中國成年人，BMI≥28定義為肥胖[2]。根據(jù)該例患者的體重與身高，計算其BMI為40.28，達到肥胖的標(biāo)準(zhǔn)。由于藥品說明書的給藥劑量是參考非肥胖患者藥動學(xué)研究及臨床試驗研究結(jié)果而確定的，因此當(dāng)肥胖患者應(yīng)用藥物時可能會出現(xiàn)血藥濃度偏小的問題。藥師經(jīng)過查閱相關(guān)文獻及指南，并結(jié)合患者病情，針對該患者的抗感染方案給予了個體化治療建議。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸T：體溫；WBC：白細(xì)胞計數(shù)；N：中性粒細(xì)胞占比；PCT：降鈣素原；CRP：C反應(yīng)蛋白

2.1 肥胖患者藥動學(xué)參數(shù)的變化 肥胖患者與非肥胖患者在藥動學(xué)是有差異的，肥胖除了不影響藥物吸收外[3]，其所引起的病理生理改變會影響藥物的分布、代謝與消除。(1)藥物分布：肥胖患者脂肪含量高于正常人，親脂性藥物在脂肪組織及其他組織的親和力更高，藥物的組織濃度高于血藥濃度；(2)藥物代謝：大多數(shù)藥物在肝臟代謝，肥胖會增加其清除率，運用瘦體重(lean body weight，LBW)計算消除率更準(zhǔn)確[4]；(3)藥物消除：雖然肥胖患者的肝腎清除率增加，但不與總體重(total body weigh，TBW)呈線性關(guān)系，以LBW作為清除率的預(yù)測更加準(zhǔn)確[5]，所以在計算肥胖患者的腎臟清除率時應(yīng)以LBW及Cockcroft-Gault公式[5]進行計算。結(jié)合本例患者資料，患者入院時血肌酐為154.20 μmol/L，按照LBW計算公式[男性LBW = (9270×TBW)/(6680+216×BMI)]、Cockcroft-Gault公式[CLCR=(140-年齡)×[IBW+C×(TBW-IBW)]/0.818×SCR]，計算得到LBW為75.48 kg，腎臟清除率CLCR=71.90 min/ml。

2.2 不同抗菌藥物在肥胖患者的劑量推薦 根據(jù)已有的研究資料[1,6]，肥胖人群應(yīng)用抗菌藥物建議按體重計算劑量或推薦已知的特殊劑量。 按照不同藥物的藥動學(xué)特點，藥物劑量可分為：(1)以實際體重即TBW計算給藥劑量，如萬古霉素；(2)以校正體重(adjusted body weigh,ABW)計算給藥劑量，如親水性藥物氨基糖苷類；(3)已知特殊劑量：僅限目前研究資料所獲取。若肥胖患者合并腎功能損害，上述劑量則需按肥胖患者肌酐清除率公式進行估算。

2.3 抗菌藥物應(yīng)如何進行個體化給藥

2.3.1 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉對于肥胖患者的使用劑量，僅限于目前所獲取的數(shù)據(jù)[7]，即哌拉西林鈉三唑巴坦4.5 g，q6 h為合適的給藥劑量。d 1醫(yī)囑給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，q8 h靜滴，臨床藥師提出，對于腎功能正常的成人常用劑量為4.5 g，q8 h，但可根據(jù)感染嚴(yán)重程度增加至4.5 g，q6 h，考慮到本例患者的腎功能正常，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉調(diào)整至嚴(yán)重感染的最大劑量(4.5 g，q6 h)，也符合肥胖患者使用劑量的合適范圍。所以，藥師建議哌拉西林鈉他唑巴坦鈉劑量調(diào)整至4.5 g，q6 h。

2.3.2 利奈唑胺 本例醫(yī)囑應(yīng)用利奈唑胺為600 mg，q12 h，ivgitt，針對肥胖患者是否需要調(diào)整劑量，臨床藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)，Bhalodi等[8]調(diào)查20例成人肥胖患者(BMI：30～54.9 kg/m2)接受利奈唑胺治療(600 mg，q12 h，ivgitt)的藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示，利奈唑胺在正常組與肥胖組的藥-時曲線下面積(AUC0～12 h)是相似的，表觀分布容積與TBW、理想體重(IBW)、ABW以及LBW呈正相關(guān)，但與BMI無關(guān)。正常組和肥胖組的利奈唑胺使用劑量相似，推測對于肥胖患者不需要根據(jù)BMI調(diào)整劑量，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量。因此，醫(yī)囑可繼續(xù)使用利奈唑胺600 mg，q12 h。

2.3.3 替加環(huán)素 調(diào)整治療方案(哌拉西林鈉他唑巴坦鈉增加劑量，利奈唑胺劑量不變)后3 d，患者體溫有所下降，此時患者的肺泡灌洗液痰涂片連續(xù)兩次提示為G-菌(伴吞噬)，痰培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌，藥敏報告顯示哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和慶大霉素敏感，頭孢他定和亞胺培南耐藥。藥師與醫(yī)師溝通調(diào)整方案時，醫(yī)師認(rèn)為選用替加環(huán)素的原因有：(1)患者院外已應(yīng)用莫西沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、阿米卡星等藥物，現(xiàn)用藥方案是有效的，患者體溫有所下降，主要原因是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉劑量增加所起到的作用，故不主張將哌拉西林鈉他唑巴坦鈉改成其他藥物，且藥敏結(jié)果提示本品是敏感的；(2)患者已應(yīng)用多種抗菌藥物，療效欠佳，故選用替加環(huán)素繼續(xù)聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉進行抗感染治療。藥師分析認(rèn)為： (1)本院藥敏結(jié)果按美國臨床與實驗室標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(CLSL)藥敏標(biāo)準(zhǔn)進行檢測，提示對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉敏感，結(jié)合專家共識[9]，可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇用藥，故哌拉西林鈉他唑巴坦鈉應(yīng)繼續(xù)用藥；(2)替加環(huán)素的選用除了醫(yī)師考慮的因素外，還要考慮多重耐藥菌混合感染的可能。

調(diào)整方案選用的替加環(huán)素在上述資料中沒有推薦用藥劑量，關(guān)于如何制定個體化給藥方案，藥師做了如下分析。(1)替加環(huán)素的藥物分布：有研究表明[10]，替加環(huán)素在骨骼、肝、脾、腎和皮膚都有較好的分布，在肺中的AUC比血漿高出3～4倍。這是來自非肥胖患者的研究資料。對于肥胖人群，結(jié)合上述藥動學(xué)參數(shù)變化，替加環(huán)素為親脂性藥物，其組織濃度應(yīng)明顯高于血藥濃度。該患者是以重癥肺炎住院的，痰培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌，在正常劑量條件下患者肺部應(yīng)能達到較高的組織濃度。(2)親脂性藥物的影響因素：替加環(huán)素為親脂性藥物，親脂性藥物的表觀分布容積與TBW有關(guān)系。尤其對于脂肪過剩的患者來說，高脂性藥物在脂肪沉積很小，則需要比用標(biāo)準(zhǔn)體重計算出的負(fù)荷劑量更大的劑量以快速達到有效血藥濃度，可以按照TBW計算給藥劑量[11]?，F(xiàn)替加環(huán)素的說明書是以負(fù)荷劑量給首劑，再計算維持劑量。對于負(fù)荷劑量，肥胖患者不需要調(diào)整劑量[7]。所以，該患者替加環(huán)素負(fù)荷劑量仍然可以按100 mg給予首劑。對于維持劑量，鑒于說明書未按TBW進行劑量推算，故按TBW進行維持劑量調(diào)整是無法進行的。(3)替加環(huán)素的代謝與消除：有資料顯示[12]，肥胖患者靜脈應(yīng)用替加環(huán)素的血清和尿液藥動學(xué)和非肥胖患者是相似的，可認(rèn)為替加環(huán)素的清除與TBW無密切相關(guān)性?；颊叩募◆宄?creatinine clearance,Ccr)為71.90 min/ml，替加環(huán)素不需要調(diào)整劑量。另一方面，該患者雖有自身免疫性肝炎，結(jié)合實驗室指標(biāo)，未達到Child-Pugh輕度或中度分級，輕中度肝功能損害患者應(yīng)用替加環(huán)素不需要調(diào)整劑量。藥師也通過查閱文獻進一步論證上述分析，但文獻數(shù)量太少，僅有2篇英文文獻[13-14]，均認(rèn)為替加環(huán)素通常不需要調(diào)整劑量。

3 小 結(jié)

根據(jù)以上分析，臨床藥師給予臨床醫(yī)師的用藥建議如下：(1)患者雖然肌酐值升高，但肥胖患者肌酐清除率計算公式與非肥胖患者是不同的，所以通過計算，該患者腎功能正常；(2)患者雖然有自身免疫性肝炎，但未達到Child-Pugh輕度或中度分級標(biāo)準(zhǔn)；(3)通過查閱資料及分析，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可增加劑量至4.5 g，q6 h，利奈唑胺按原方案用藥；(4)替加環(huán)素雖然是親脂性藥物，但肥胖患者不需要調(diào)整劑量，結(jié)合該患者的肝腎功能，也不需要調(diào)整劑量。

肥胖患者的給藥劑量是一個復(fù)雜的問題，如何優(yōu)化抗菌藥物個體化給藥方案、提高療效，減少藥品不良反應(yīng)，是臨床藥師工作的主要內(nèi)容。對于肥胖患者的用藥劑量，可根據(jù)其生理學(xué)特點和藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特性，通過合理的劑量校正，才能達到最佳治療效果。但由于目前對肥胖患者用藥研究仍不充分，相關(guān)文獻資料較少，所以還需要進一步研究探討。