任丹陽(yáng)，李云巍，秦利芬，沈建玲，涂彩霞，李惠英

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥劑科，昆明 650228)

巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)和甲氨蝶呤(methotrexate)是急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)維持治療階段的主要藥物[1]。6-MP的主要代謝物硫鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(thioguanine nucleotides, 6-TGNs)會(huì)在體內(nèi)蓄積，引起6-MP有關(guān)的白細(xì)胞減少、骨髓抑制等毒性反應(yīng)[2-3]。NUDT15基因多態(tài)性與6-MP所致藥品不良反應(yīng)(ADRs)的關(guān)系已有相關(guān)報(bào)道[1]。作者在臨床工作中參與了1例巰基嘌呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病導(dǎo)致嚴(yán)重白細(xì)胞減少不良反應(yīng)的治療，現(xiàn)報(bào)道如下，以期為6-MP在臨床的精準(zhǔn)用藥提供參考，減少ADRs，促進(jìn)合理用藥。

1 病例資料

患兒，女，8歲，因“急性B淋巴細(xì)胞白血病(低危)維持治療”收治入昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院?；純褐霸诒驹和ㄟ^(guò)骨髓細(xì)胞檢查，診斷為ALL，海斯特腫瘤免疫分型提示為急性B淋巴細(xì)胞白血病，融合基因(-)。 按《CCLG-ALL 2008化療方案(低危)》方案化療， 目前已完成誘導(dǎo)緩解治療、早期強(qiáng)化治療、鞏固治療和延遲強(qiáng)化治療， 現(xiàn)入院進(jìn)行維持治療。 患兒住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

圖1 患兒住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù);L：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù);N：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù);Hb：血紅蛋白;CRP：C反應(yīng)蛋白；6-MP：巰基嘌呤

2 分析和討論

根據(jù)《CCLG-ALL 2008方案化療(低危)》方案化療，在ALL維持治療階段，硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)/6-MP和甲氨蝶呤是重要的治療方案組成。但基于其代謝酶的遺傳多態(tài)性，AZA/6-MP代謝活性解釋了自身的不良反應(yīng)。AZA/6-MP的主要代謝產(chǎn)物為6-TGNs，6-TGNs通過(guò)抑制免疫細(xì)胞增殖介導(dǎo)AZA/6-MP的免疫抑制特性[4-5]?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外的研究主要集中在硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase，TPMT)基因多態(tài)性與巰嘌呤毒性的相關(guān)性。越來(lái)越多的研究顯示，TPMT基因的突變并不能解釋亞洲人群中高白細(xì)胞減少發(fā)生率及低TPMT突變頻率之間的矛盾[6-7]。這表明TPMT基因的檢測(cè)可能并不適用于亞洲人群，同時(shí)也提示需要在亞洲人群中開(kāi)展與巰嘌呤類藥物相關(guān)基因多態(tài)性的研究，并尋找出可預(yù)示巰嘌呤類ADRs的相關(guān)位點(diǎn)。2014年Yang等[8]首次報(bào)道了韓國(guó)炎性腸病患者中NUDT15R139C與服用AZA所致白細(xì)胞減少具有相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)韓國(guó)人群中的NUDT15R139C突變頻率高于TPMT，隨后其他國(guó)家也有相似報(bào)道，詳見(jiàn)表1。

該患兒剛?cè)朐簳r(shí)，血常規(guī)等檢查均正常， 可以按治療計(jì)劃進(jìn)行維持治療階段的化療?；熀?，從血常規(guī)監(jiān)測(cè)情況看，患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)呈明顯下降趨勢(shì)，體溫逐漸升高，C反應(yīng)蛋白(CRP)呈上升趨勢(shì)，且從第13周開(kāi)始，WBC達(dá)到Ⅲ級(jí)，之后每天進(jìn)行監(jiān)測(cè)，到第14周，WBC達(dá)到Ⅳ級(jí)，且CRP 為61.09 mg/L，綜合分析，該患兒可能為6-MP導(dǎo)致的以WBC減少為主的骨髓抑制合并感染(注：白細(xì)胞減少癥按常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ級(jí)為WBC 1×109～2×109/L,Ⅳ級(jí)為WBC<1×109/L[11])。從第12周開(kāi)始進(jìn)行抗感染治療，第14周開(kāi)始，暫停化療并繼續(xù)進(jìn)行抗感染治療?？垢腥局委?周后，感染未得到控制，WBC持續(xù)下降。因此，藥師建議進(jìn)行相關(guān)藥物基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果示，6-MP相關(guān)基因NUDT15c.415C>T基因型為T(mén)T，TPMT*3C基因型為T(mén)T；甲氨蝶呤相關(guān)基因亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)(1298A>C)基因型為AA，MTHFR(677C>T)基因型為CC。由此可見(jiàn)，6-MP相關(guān)基因NUDT15c.415C>T為純合突變，發(fā)生白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)很高，TPMT*3C未發(fā)生突變，因此，使用6-MP需下調(diào)其劑量。甲氨蝶呤的相關(guān)基因MTHFR(1298A>C)和MTHFR(677C>T)均未發(fā)生突變，酶活性正常，使用常規(guī)劑量即可，發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)低。由此可進(jìn)一步判定白細(xì)胞減少是由于使用6-MP所致。從第16周開(kāi)始，調(diào)整6-MP劑量為正常劑量的10%～25%，用藥期間監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)。2周后患兒血常規(guī)恢復(fù)正常，未見(jiàn)其他異常。經(jīng)過(guò)2個(gè)月治療，患兒的WBC基本保持在>2.0×109/L，4個(gè)月后WBC仍保持在>2.0×109/L，化療效果較好。

表1 有關(guān)NUDT15基因型和白細(xì)胞減少藥品不良反應(yīng)相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道

綜上，雖然ALL的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但就目前研究結(jié)果來(lái)看，遺傳因素、臨床因素等個(gè)體差異是導(dǎo)致治療失敗或復(fù)發(fā)甚至死亡的主要因素。自2014年在韓國(guó)炎性腸病患者中發(fā)現(xiàn)NUDT15與6-MP所致白細(xì)胞減少有關(guān)以來(lái)，對(duì)于NUDT15的研究主要集中在東亞人群中，而且發(fā)現(xiàn)在該人群中NUDT15的突變率高于TPMT的突變率，在臨床上甚至可以取代TPMT。因此，ALL患兒在使用6-MP之前強(qiáng)烈建議檢測(cè)NUDT15的基因型，根據(jù)基因分型來(lái)調(diào)整6-MP的給藥劑量，以預(yù)防白細(xì)胞減少等血液毒性和嚴(yán)重的感染，進(jìn)而改善治療結(jié)果。但對(duì)于NUDT15的研究缺少多中心的大樣本研究，希望通過(guò)后續(xù)的不斷研究，如同將TPMT寫(xiě)入歐洲的ALL治療指南一樣，NUDT15也可以寫(xiě)入東亞人群甚至中國(guó)的ALL治療指南?；驒z測(cè)可為ALL個(gè)體化治療方案提供依據(jù)，是臨床藥師開(kāi)展個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)的工作切入點(diǎn)之一，特別是對(duì)維持治療階段的患者進(jìn)行基因檢測(cè)，可以使ADRs降到最低，提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)減少資源的浪費(fèi)。但基因檢測(cè)只是臨床決策的依據(jù)之一，臨床藥師在基因檢測(cè)的基礎(chǔ)上，還應(yīng)綜合評(píng)估患者用藥依從性、藥物療效等臨床因素和循證藥學(xué)證據(jù)，與臨床醫(yī)師共同優(yōu)化ALL治療方案，以期獲得更好的治療效果，提高ALL的無(wú)事件生存率。