段志芳，王 婷，沈 潔，陳金妹，吳翠婷，曾 鵬,2

（1.肇慶學(xué)院食品與制藥工程學(xué)院，廣東肇慶526061；2.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州510632）

氮雜四元環(huán)化合物因?yàn)榫哂辛己玫纳锘钚约翱咕阅?，多年?lái)一直是醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[1-3]。氮雜四元環(huán)是一類(lèi)非常重要的小分子雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化學(xué)、生物化學(xué)以及有機(jī)合成化學(xué)[4-5]。由于分子內(nèi)環(huán)張力的存在，通過(guò)許多化學(xué)轉(zhuǎn)變可以合成各種不同結(jié)構(gòu)的有機(jī)含氮化合物[6-8]。因此對(duì)含氮四元雜環(huán)化合物開(kāi)展合成工藝的研究具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。

含氮雜環(huán)化合物由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，可方便地引入各種官能團(tuán)，在醫(yī)藥研發(fā)過(guò)程中具有非常廣泛的應(yīng)用，從早期青霉素的合成開(kāi)始到現(xiàn)在的第四代頭孢菌素，以及具有抗腫瘤活性的拮抗物、合成類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物、巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物等[9-11]，含氮雜環(huán)化合物都擔(dān)當(dāng)著重要的角色。

不僅如此，含氮雜環(huán)化合物也已逐步成為新農(nóng)藥研制開(kāi)發(fā)過(guò)程中的主流。不但用于殺菌劑、除草劑的合成，而且還成功地合成出了很多超高效的殺蟲(chóng)劑[12]。含氮雜環(huán)化合物農(nóng)藥的超高效性不但降低了工業(yè)成本，而且還極大地降低了藥物使用過(guò)程中對(duì)環(huán)境的污染，其次大多數(shù)含氮雜環(huán)化合物農(nóng)藥對(duì)恒溫動(dòng)物表現(xiàn)出很低的毒性。在眾多的含氮雜環(huán)化合物中，氮雜四元環(huán)化合物是其中一類(lèi)非常重要的小分子環(huán)系化合物。由于結(jié)構(gòu)的特殊性，它們比五元、六元含氮雜環(huán)化合物的合成難度要大，因此，對(duì)氮雜四元環(huán)的合成和研究就顯得極為有意義。

3-N-叔丁氧羰基胺基環(huán)丁胺(IV)是一種重要的有機(jī)化工中間體，因具備內(nèi)酰胺化合物的結(jié)構(gòu)，已經(jīng)運(yùn)用到與藥物相關(guān)雜環(huán)的胺基化反應(yīng)中[9]；如作為胰蛋白酶抑制劑的制備，用于治療和預(yù)防哮喘及變性慢性鼻炎[10]；2-氧吲哚衍生物的制備，用于治療老年癡呆以及用于代替抗利尿激素或類(lèi)似物，起到抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和止血作用[11]；噻吩衍生物的制備，作為抗癌藥物日見(jiàn)成效，用于治療哺乳動(dòng)物的惡性腫瘤等增生疾病[12];吲哚唑基及噻唑基組成化合物的制備，通過(guò)抑制旋轉(zhuǎn)酶B，達(dá)到預(yù)防及治療哺乳動(dòng)物菌感染的作用[13]。

目前國(guó)內(nèi)外Ⅲ至Ⅳ的合成路線基本和圖1相同，但在從Ⅰ到Ⅱ的工藝上主要有三種方法：①用NaN3取代磺酰酯，再用PPh3/LiAlH4/Pd，H2體系進(jìn)行還原；②用鹽酸羥胺做成中間體肟，再進(jìn)行還原；③使用Gabriel 胺合成法，先用鄰苯二甲酰亞胺與Ⅰ生成胺中間體，再用水合肼進(jìn)行水解得到Ⅱ。這三種工藝普遍存在安全風(fēng)險(xiǎn)(疊氮化鈉、中間體肟極易燃爆，四氫鋁鋰極易燃)、使用原料昂貴(肟還原體系、三苯基膦、鄰苯二甲酰亞胺價(jià)格高)，難以商業(yè)化生產(chǎn)等缺點(diǎn)。也有少量文獻(xiàn)報(bào)道可以使用NH3/MeOH 體系進(jìn)行氨基取代反應(yīng)，但產(chǎn)率低下[11,14-15]（27%～41%）；或者反應(yīng)條件需高壓（30～40 psi），且易產(chǎn)生二聚雜質(zhì)，產(chǎn)率不高(84%)[16]，操作繁瑣。這些氨基取代工藝均導(dǎo)致成本較高，不易商業(yè)化生產(chǎn)。為此，本文設(shè)計(jì)了一條新的合成工藝方法，以N-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇為原料，經(jīng)取代反應(yīng)得到1-二苯甲基-3-甲烷磺酸氮雜環(huán)丁烷（Ⅰ），再經(jīng)氨基取代、Boc保護(hù)、催化加氫還原得到目標(biāo)產(chǎn)物Ⅳ。經(jīng)優(yōu)化后，從Ⅰ到Ⅱ的氨基取代工藝收率可達(dá)90%以上，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高（97%以上）。在實(shí)驗(yàn)中，對(duì)合成Ⅳ過(guò)程中的環(huán)合反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，并考查了還原過(guò)程中催化劑用量、溫度及氫氣壓力等因素對(duì)催化加氫還原反應(yīng)的影響，具體合成路線如圖1所示。

圖1 3-N-叔丁氧羰基胺基環(huán)丁胺的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

N-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇（依參考文獻(xiàn)[9]自制）、異丙醇(IPA)、乙腈(CH3CN)、三乙胺(TEA)、甲磺酰氯（MsCl）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷（DCM）、乙醚、乙醇、甲醇（MeOH）、石油醚、氮?dú)?、氨氣、氫氣?0%鈀碳、干燥Et3N、干燥(MgSO4)、1，4-二氧環(huán)己烷(Di?ox)；(BOc)2O、乙酸乙酯（AcOEt）、硫酸鈉；其他試劑均為市售AR。

Autosorb-iQ；Raman/IR 光譜（法國(guó)Jobin Yvon）；DPX 400 MHz 全數(shù)字化核磁共振譜儀（瑞士Bruker 公司，TMS為內(nèi)標(biāo)）；Prestige-21紅外光譜儀（日本Shimad?zon 公司）；Finnigan TSQ QuantumultrAAM 型質(zhì)譜儀（美國(guó)Finnigan公司）；高壓反應(yīng)釜（威海新元化工機(jī)械有限公司）。

1.2 合成步驟

1.2.1 1-二苯甲基-3-甲烷磺酸氮雜環(huán)丁烷(I)的合成[9]

在250 mL的三頸燒瓶中，加入實(shí)驗(yàn)室自制的N-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇（15.0 g，62.7 mmol）和干燥的DCM(100 mL)，冰水浴降溫至0℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入Et3N（25 mL 94.0 mmol），保持0℃并攪拌30 min 后，將MsCl（5.8 mL,75.2 mmol）溶于DCM（50 mL）中，緩慢滴加上述MsCl 的DCM 溶液，滴完后，撤去冰水浴，室溫?cái)嚢? h，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后，加入70 mL H2O 攪拌30 min后，靜置分層，分離有機(jī)層，水層經(jīng)DCM（3*100 mL）萃取。合并有機(jī)層，加入適量無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜，真空抽濾和旋蒸濃縮，得初產(chǎn)品，加入石油醚（3*100 mL）后形成無(wú)色油狀液體，旋蒸濃縮，經(jīng)真空干燥得到19.7 g 無(wú)色固體即中間體I，收率約為98.2%。

1H NMR(400 MHz，CDCl3ppm):δ=3.16(1H，s)，5.5(1H，t)，3.56(2H，t)，3.57(1H，t)，5.1(1H，s)，7.14-7.27(10H，m)。MS(m/z):318(M+1)。HPLC純度：99.0%。

1.2.2 3-氨基-1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷(II)的合成[12]

在250 mL 的三頸燒瓶中加入1-二苯甲基-3-甲烷磺酸氮雜環(huán)丁烷(中間體I)（9.52 g,0.3 mol）和MeOH（150 mL）。接氨氣瓶，持續(xù)通入NH3，控制流速，尾接鼓泡器油封隔絕空氣，室溫?cái)嚢? h，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后，旋蒸濃縮除去溶劑MeOH，加入CH3CN 重結(jié)晶后得6.4 g 白色固體即中間體II，收率約為92.6%。

1H NMR(400 MHz，CDCl3，ppm):δ=2.31(2H,s)，2.65(2H,t)，3.50(2H,t)，3.57(1H,t)，4.87(1H,s)，7.14-7.27(10H,m)。MS(m/z):239(M+1)。HPLC純度：97.9%。

1.2.3 1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-氨基甲酸叔丁酯(Ⅲ)的合成[13]

在500 mL 三頸燒瓶中加入3-氨基-1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷(中間體II)15 g，Diox(250 mL)、Et3N(15 mL)以及(BOc)2O(15 g)，室溫反應(yīng)3 h，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后,旋蒸濃縮除去溶劑Diox。加入EtOAc稀釋后真空抽濾，分別經(jīng)H2O 洗（3*100 mL）和EtOH 洗（3*100 mL），經(jīng)真空干燥和乙醚重結(jié)晶得到18 g類(lèi)晶體中間體Ⅲ，收率約為95%。1H NMR(400 MHz，CDCl3，ppm):δ=1.48(9H，s)，3.26(2H，m)，3.57(2H，m)，4.10(1H，m)，5.37(1H，m),7.22(2H，m)，7.30(4H，m)，7.45(4H，m)。MS(m/z):339(M+1)。HPLC純度：95.4%。

1.2.4 3-N-叔丁氧羰基胺基環(huán)丁胺(Ⅳ)的合成[9,17]

在1 L 不銹鋼高壓反應(yīng)釜中加入1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-氨基甲酸叔丁酯(中間體Ⅲ)(11.3 g，0.33 mmol)，再加入EtOH（300 mL）和0.56 g 5%Pd/C，接氫氣瓶，通入適量H2，室溫?cái)嚢? h，反應(yīng)完全后開(kāi)啟反應(yīng)釜，旋蒸濃縮除去溶劑EtOH，得到63 mg白色固體即中間體Ⅳ，收率約為90.3%。1H NMR(400 MHz，CDCl3，ppm):δ=1.48(9H，s)，3.23(2H，m)，3.56(2H，m)，5.33(1H，m)。MS(m/z):173(M+1)。HPLC純度：98.6%。

2 結(jié)果與討論

2.1 溫度對(duì)?；磻?yīng)的影響

表1 ?；磻?yīng)溫度對(duì)反應(yīng)時(shí)間及產(chǎn)率的影響

在其他反應(yīng)條件相同的情況下，考查了反應(yīng)溫度對(duì)酰化反應(yīng)的影響。

表2 ?；磻?yīng)中堿的種類(lèi)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

通過(guò)TLC點(diǎn)板分析及打譜確定反應(yīng)進(jìn)程，由表1可知，適當(dāng)降低反應(yīng)體系的溫度有利于反應(yīng)進(jìn)行，但是在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度降至零下后，反應(yīng)時(shí)間大大延長(zhǎng)，但收率并未有較大提升，其原因可能是低溫促進(jìn)了?；磻?yīng)，但酰氯長(zhǎng)時(shí)間下穩(wěn)定性不佳。因此，本文選擇?；磻?yīng)溫度為0℃。

2.2 3 -N-叔丁氧羰基胺基環(huán)丁胺(IV)的合成條件優(yōu)化

2.2.1 催化劑用量對(duì)加氫還原反應(yīng)的影響

在其他反應(yīng)條件相同的情況下，考查了催化劑用量對(duì)加氫還原反應(yīng)的影響。

表3 催化劑用量對(duì)IV收率的影響

從表3可知，隨著Pd/C 催化劑用量的增多，Ⅳ收率也隨之增加，其反應(yīng)速率也隨之加快。但當(dāng)催化劑用量過(guò)多時(shí)，Ⅳ的收率下降。這是因?yàn)榧託溥€原反應(yīng)是放熱反應(yīng)，而催化劑用量過(guò)多時(shí)會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)速率加快和局部熱量過(guò)大，使反應(yīng)的選擇性降低，同時(shí)也浪費(fèi)了催化劑。因此，本文Pd/C與化合物Ⅲ的質(zhì)量比為1∶20，此時(shí)化合物Ⅳ收率為91.3%。

2.2.2 H2壓力和溫度對(duì)反應(yīng)的影響

表4 H2壓力對(duì)中間體IV收率的影響

由表4 可知，H2壓力對(duì)Ⅳ收率的影響不大，但對(duì)反應(yīng)時(shí)間的影響較大。隨著氫氣壓力的增加，其反應(yīng)速率也隨之加快，但危險(xiǎn)性也隨之增大。因此，出于安全因素的考慮，本文選擇氫氣壓力在0.8～1.1 MPa。

表5 反應(yīng)溫度對(duì)中間體IV收率的影響

由表5 可知，反應(yīng)溫度對(duì)Ⅳ收率影響有限，但對(duì)反應(yīng)時(shí)間影響較為明顯。這是因?yàn)楫a(chǎn)物溶解度隨著溫度的升高而增大，使得產(chǎn)物容易從Pd/C吸附劑上脫附，從而增加了Pd/C 的活性，加速了反應(yīng)的進(jìn)行；反之，Ⅳ的溶解度隨著溫度的降低而減小，使得Pd/C 吸附劑上負(fù)載過(guò)多的Ⅳ，從而降低了Pd/C 的活性，造成反應(yīng)不完全。因此，為了Ⅳ得到最大收率，本文加氫還原反應(yīng)溫度為65℃。

3 結(jié)論

以N-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇、二氯甲烷為起始原料，經(jīng)?；?、取代、Boc 保護(hù)、催化氫化等反應(yīng)得到3-N-叔丁氧羰基胺基環(huán)丁胺，其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR、MS、HPLC確證，總產(chǎn)率約達(dá)到75%。該反應(yīng)路線的最佳工藝條件為：在?；磻?yīng)中，反應(yīng)溫度為0℃；在加氫還原反應(yīng)中，催化劑用量m(Pd/C)∶m(Ⅲ)=1∶20，溫度控制在65℃，H2壓力控制在0.8～1.2 MPa。

該合成路線的優(yōu)點(diǎn)在于：①反應(yīng)路線較短，總收率較高；②經(jīng)過(guò)優(yōu)化后的氨基取代工藝收率大大提高，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物純度較高，具有較大工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值；③在合成初期即引入芳香基團(tuán)，能夠有效顯色，通過(guò)TLC 即可監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，大大簡(jiǎn)化了中控質(zhì)檢工藝；④由于芳環(huán)的引入，增大了結(jié)構(gòu)的空間位阻，降低了反應(yīng)物活性，有利于減少副反應(yīng)，提高產(chǎn)品純度。