胡家棟，文 雯，陳 樂

（1.楊凌職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥物與化工分院，陜西 楊凌 712100；2.西北農(nóng)林科技大學(xué) 化學(xué)與藥學(xué)院，陜西 楊凌 712100）

前言

胍基廣泛存在于多種具有重要生物活性的天然產(chǎn)物中[1,2]，為天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和功能的多樣性提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。比如，具有抗病毒、抗真菌和抗HIV 活性的海洋胍類生物堿ptilomycalin A[3]和crambescidins以及多種酶活性位點(diǎn)上精氨酸側(cè)鏈中都含有胍基（圖1a）。同時(shí)，由于其共軛酸的穩(wěn)定性[4]，胍是一種有機(jī)強(qiáng)堿，能夠催化Strecker 反應(yīng)[5]、Michael 加成反應(yīng)[6]、Henry 反應(yīng)[7]和Mannich 反應(yīng)[8]等多種堿介導(dǎo)的有機(jī)反應(yīng)。并且，胍基能夠在較大的pH 值范圍內(nèi)被質(zhì)子化而保持正電性[9]，易與負(fù)離子以氫鍵形式形成緊密離子對，從而有效地維持了負(fù)離子的立體構(gòu)型[10～14]，這為開發(fā)手性胍催化劑用于不對稱催化反應(yīng)提供了理論基礎(chǔ)。

手性胍催化劑是除了L-脯氨酸及其衍生物、金雞納堿及其衍生物、手性磷酸、手性硫脲和氮雜環(huán)卡賓等以外的另一類重要的有機(jī)小分子催化劑，已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于不對稱催化領(lǐng)域[10～21]，在重要醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體的不對稱合成當(dāng)中起著至關(guān)重要的作用[12,14]。從結(jié)構(gòu)上看，胍基的3 個(gè)氮原子上至少可以引入5 個(gè)手性側(cè)鏈（圖1b）。根據(jù)手性側(cè)鏈連接方式的不同，可以將手性胍催化劑分為雙環(huán)手性胍催化劑、單環(huán)手性胍催化劑和開環(huán)手性胍催化劑三種類型[12]。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的開環(huán)手性胍催化劑以手性胍-硫脲[22～24]和氨基酸衍生的手性胍[25,26]為主，所催化的反應(yīng)類型也較少。因此，開發(fā)一種結(jié)構(gòu)新穎的新型開環(huán)手性胍催化劑，對于手性胍催化不對稱反應(yīng)的研究顯得十分必要。

圖1 含胍基的天然產(chǎn)物及胍類催化劑的分類Fig.1 The natural products containing the guanidine and the categorization of guanidine catalyst

本文介紹了一種以商業(yè)可得的S-1,1’-聯(lián)-2-萘酚為原料，經(jīng)三氟甲磺酸酯化、Kumada 偶聯(lián)、自由基溴代反應(yīng)和N-烷基化四步轉(zhuǎn)化，以53.4%的總收率合成一種新型的開環(huán)手性胍催化劑的方法，并通過核磁、質(zhì)譜和X-ray 單晶衍射實(shí)驗(yàn)對其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料與試劑

S-1,1'-聯(lián)-2-萘酚，三氟甲磺酸酐，三乙胺，甲基溴化鎂，1,3-雙(二苯基膦丙烷)二氯化鎳，N-溴代丁二酰亞胺，偶氮二異丁腈，胍，二氯甲烷，乙醚，乙酸乙酯，四氯化碳，乙醇，四氫呋喃，硅藻土，飽和食鹽水和無水硫酸鈉等。

1.2 儀器與設(shè)備

IKA C-MAG HS7 型加熱磁力攪拌器，IKA RV8型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，顧村ZF-II 型四用紫外分析儀，Bruker AMX-500 型核磁共振儀，F(xiàn)innigan MAT 型質(zhì)譜儀，Bruker Smart Apex CCD 單晶衍射儀等。

1.3 新型手性胍催化劑的合成

新型手性胍催化劑8 可以由兩分子二溴化合物7 與一分子胍的乙醇溶液經(jīng)N-烷基化反應(yīng)以68%的收率得到。而關(guān)鍵底物二溴化合物7 又可以從商業(yè)可得的S-1,1’-聯(lián)-2-萘酚4 出發(fā)，通過改進(jìn)的文獻(xiàn)方法[27]經(jīng)三氟甲磺酸酯化、Kumada 偶聯(lián)和自由基溴代反應(yīng)三步轉(zhuǎn)化以高達(dá)78.4%的總收率得到。

合成路線如圖2 所示，具體的合成實(shí)驗(yàn)操作列舉如下：

圖2 新型手性胍催化劑8 的合成Fig.2 The synthesis of novel chiral guanidine catalyst 8

中間體5 的合成（三氟甲磺酸酯化）：取一250mL的圓底燒瓶，依次加入3.00g 的S-1,1'-聯(lián)-2-萘酚和120mL 二氯甲烷，并用冰浴將體系降至0℃。逐滴加入2.06mL 三乙胺并攪拌30min。接著，逐滴加入3.70mL 三氟甲磺酸酐并回流攪拌18h。TLC 監(jiān)測原料4 完全消耗后，將體系冷卻至室溫并用二氯甲烷稀釋。在冰浴條件下，逐滴加入1.0M 的鹽酸10mL 淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取，飽和NaHCO3溶液中和酸性，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后，用硅膠柱層析分離得白色粉末狀的中間體5 共5.75g，收率99%。

中間體6 的合成（Kumada 偶聯(lián)）：取一50mL 的圓底燒瓶，依次加入1.80g 雙三氟甲磺酸酯5，177mg的1,3-雙(二苯基膦丙烷)二氯化鎳和12mL 乙醚，并用冰浴將體系降至0℃。逐滴加入4.35mL 甲基溴化鎂溶液（3.0Min Hexane）并升溫回流18h。TLC 監(jiān)測原料5 完全消耗后，將體系冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。在冰浴條件下，逐滴加入1.0M 的鹽酸10mL 淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取，飽和NaHCO3溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后，用硅膠柱層析分離得無色油狀的中間體6 共913mg，收率99%。

中間體7 的合成（溴代反應(yīng)）：取一50mL 的圓底燒瓶，依次加入0.67g 的化合物6，0.91g 的N-溴代丁二酰亞胺，19.4mg 的偶氮二異丁腈和20 mL 經(jīng)脫氣處理的四氯化碳。將體系升溫至回流攪拌24h。TLC 監(jiān)測原料6 完全消耗后，將體系冷卻至室溫并用硅藻土過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌。接著，將有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液中和，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后，用硅膠柱層析分離得白色固體的二溴化合物7 共0.82g，收率80%。

新型手性胍8 的合成：取一50mL 的圓底燒瓶，依次加入5.00mL 胍的乙醇溶液（1.0M in EtOH），440mg 二溴化合物7 和15mL 四氫呋喃。在室溫條件下攪拌12h。TLC 監(jiān)測原料7 完全消耗后，用1.0M的鹽酸10mL 淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋蒸除去溶劑后，用硅膠柱層析分離得胍的鹽酸鹽221mg，收率68%。然后，用2.0M的氫氧化鉀水溶液中和鹽酸鹽，用二氯甲烷萃取并旋干溶劑得白色固體。在二氯甲烷/甲醇溶液中緩慢揮去溶劑培養(yǎng)出單晶。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體5、6 和7 的數(shù)據(jù)表征

中間體5、6 和7 的化學(xué)結(jié)構(gòu)通過核磁氫、碳譜實(shí)驗(yàn)進(jìn)行確證，并與文獻(xiàn)[27]報(bào)道數(shù)據(jù)進(jìn)行了逐一比對從而確認(rèn)了其結(jié)構(gòu)。以上三個(gè)化合物的氫、碳譜數(shù)據(jù)分別解析如下：

中間體5 的數(shù)據(jù)表征：1H NMR（500MHz,CDCl3）:δ 8.14（d,J=9.0Hz,2H）,8.01（d,J=8.0Hz,2H）,7.61（d,J=8.5Hz,2H）,7.57～7.60（m,2H）,7.39～7.43（m,2H）,7.25（d,J=7.0Hz,2H）.13C NMR（125MHz,CDCl3）:δ 178.1,142.2,136.3,131.2,129.3,127.0,126.2,43.1,41.4,41.9,26.2,22.5.

中間體6 的數(shù)據(jù)表征：1H NMR（500MHz,CDCl3）:δ7.89（t,J=8.0Hz,4H）,7.51（d,J=8.5Hz,2H）,7.38～7.41（m,2H）,7.19～7.22（m,2H）,7.04（d,J=8.5Hz,2H）,2.03（s,6H）.13C NMR（125MHz,CDCl3）:δ 178.1,142.2,136.3,131.2,129.3,127.0,126.2,43.1,41.4,41.9,26.2,22.5.

中間體7 的數(shù)據(jù)表征：1H NMR（500MHz,CDCl3）:δ 8.04（d,J=8.5Hz,2H）,7.94（d,J=8.0Hz,2H）,7.77（d,J=8.5Hz,2H）,7.50（t,J=7.5Hz,2H）,7.28（t,J=7.5Hz,2H）,7.11（d,J=8.0Hz,2H）,4.28（s,4H）.13C NMR（125MHz,CDCl3）:δ 178.1,142.2,136.3,131.2,129.3,127.0,126.2,43.1,41.4,41.9,26.2,22.5.

2.2 化合物8 的核磁數(shù)據(jù)

圖3 新型手性胍催化劑8 的1H NMR 譜圖Fig.3 The 1H NMR spectrum of novel chiral guanidine catalyst 8

新型手性胍催化劑8 的1H NMR 譜圖數(shù)據(jù)如圖3 所示。數(shù)據(jù)解析如下：1H NMR（300MHz,CDCl3）δ 8.06～7.92（m,8H）,7.55～7.37（m,12H）,7.31～7.25（m,4H）,4.41（d,J=12.6Hz,4H）,4.14（d,J=12.6Hz,4H）。

從氫譜上看，在8.06～7.25 范圍內(nèi)共有24 個(gè)芳香氫，與兩個(gè)聯(lián)二萘環(huán)上的氫數(shù)目相匹配；在4.41和4.14 處分別有峰型為雙峰的4 個(gè)氫，且其耦合常數(shù)相等，均為12.6Hz，與四個(gè)芐位的8 個(gè)氫相匹配，初步證明該化合物的結(jié)構(gòu)是手性胍8。

2.3 化合物8 的質(zhì)譜數(shù)據(jù)

新型手性胍催化劑8 的質(zhì)譜數(shù)據(jù)如圖4 所示。數(shù)據(jù)解析如下：MS（ESI）base peak found:m/z 616.70[M+H]+.

圖4 新型手性胍催化劑8 的質(zhì)譜圖Fig.4 The MS spectrum of novel chiral guanidine catalyst 8

從質(zhì)譜上看，以ESI 電離方式得到的分子離子峰基峰m/z 在616.70 處有信號，而手性胍8 的m/z 為615.28，說明檢測到的是[M+H]+信號。質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)一步佐證了該化合物是手性胍8。

2.4 化合物8 的晶體結(jié)構(gòu)圖

化合物8 的單晶在Bruker Smart Apex CCD 單晶衍射儀上測試，用經(jīng)石墨單色器單色化的Mo-Kα射線（λ=0.71069?）照射，用SHELXL-2015/1 程序以直接法解出。得到化合物8 的晶體結(jié)構(gòu)如圖5 所示，最終確證了所得新型開環(huán)手性胍8 的空間結(jié)構(gòu)。

圖5 新型手性胍催化劑8 的晶體結(jié)構(gòu)圖Fig.5 The ORTEP of novel chiral guanidine catalyst

在這個(gè)單晶結(jié)構(gòu)中，兩個(gè)萘環(huán)的二面夾角分別為60.19°、60.24°。在化合物8 的單晶中還帶有一個(gè)甲醇分子，胍基的氮原子和甲醇分子的羥基之間存在氫鍵作用。

3 結(jié)論

本項(xiàng)目以商業(yè)可得的S-1,1’-聯(lián)-2-萘酚為原料，通過對文獻(xiàn)已有合成二溴化合物7 方法的改進(jìn)，經(jīng)三氟甲磺酸酯化、Kumada 偶聯(lián)和自由基溴代反應(yīng)三步轉(zhuǎn)化，以高達(dá)78.4%的總收率合成了重要中間體7。接著，通過二溴化合物7 與胍的乙醇溶液的N-烷基化反應(yīng)以68%的收率合成了一種新型的開環(huán)手性胍催化劑，并在二氯甲烷/甲醇溶液體系中成功培養(yǎng)了化合物的單晶，通過核磁、質(zhì)譜和X-ray 單晶衍射實(shí)驗(yàn)對催化劑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。這一新型開環(huán)手性胍催化劑的合成與結(jié)構(gòu)表征為后續(xù)對這類催化劑催化的不對稱反應(yīng)研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。目前，對這一新型催化劑的進(jìn)一步應(yīng)用開發(fā)及應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)改造的研究工作正在積極的進(jìn)行當(dāng)中。