單 壯, 午丹風(fēng)

(北方民族大學(xué)數(shù)學(xué)與信息科學(xué)學(xué)院，寧夏 銀川 750021)

0 引 言

天然產(chǎn)物特別是Neobraclactones A被廣泛的應(yīng)用于抗腫瘤領(lǐng)域。在研究天然藥物Neobraclactones A全合成中，Bermejo課題組[1]嘗試了以γ-丁內(nèi)酯作為主要起始原料，經(jīng)過10步反應(yīng)得到串聯(lián)反應(yīng)底物，但沒能實(shí)現(xiàn)Michael加成/aldol加成內(nèi)酯化的串聯(lián)反應(yīng)。該策略只實(shí)現(xiàn)了A、B、C三環(huán)骨架的構(gòu)建且立體化學(xué)難以控制。Corey課題組[2]以左旋香芹酮作為起始原料，但是收率偏低。

該文的目的是總結(jié)前課題組的研究成果并設(shè)計(jì)出一條較為可行的Neobraclactones A 合成路線，通過控制催化劑的用量、醇酸摩爾比以及帶水劑用量來對本次實(shí)驗(yàn)的最佳條件進(jìn)行了進(jìn)一步探索和數(shù)據(jù)記錄。在第二章對所做出來的催化劑和中間體進(jìn)行了氫譜檢測，檢測結(jié)果都基本與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致，綜合產(chǎn)率可達(dá)53.26%。實(shí)驗(yàn)部分給出第三代天然產(chǎn)物Neobraclactones A合成的中間產(chǎn)物的制備過程，詳細(xì)制備過程會在實(shí)驗(yàn)部分?jǐn)⑹觥?/p>

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 中間體1的制備

在-78℃條件下，向LDA的THF的2 N溶液中(48mL,95.8mmol)，加入R-(+)-香芹酮(12g,12.5mL,80mmol)。1小時(shí)后向該溶液中緩慢加入溴乙酸乙酯(15.5g,10.3mL, 88mmol)，溫度保持-78℃?；旌衔锸紫仍诖藴囟认聰嚢?0分鐘，然后逐漸地加熱至室溫并攪拌過夜。加入飽和NH4Cl(80mL)溶液來淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。用Na2SO4干燥萃取物,旋蒸溶劑,硅膠柱層析法分離(己烷∶乙酸乙酯 =40∶1)，得到中間體1。

1.2 中間體2的制備

經(jīng)過查閱楊震教授的文獻(xiàn)[3]，得到的實(shí)驗(yàn)步驟：在-78℃條件下，將中間體1(3.9g,16.5mmol)溶于甲醇(60mL)溶液。加入 CeCl37H2O(6.1g, 16.5mmol)。隨后分批次加入NaBH4(690mg, 18.1mmol),逐漸升溫至-30℃，并攪拌30分鐘，加入NH4Cl的飽和水溶液(10mL)淬滅。旋蒸除去溶劑，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，并通過Na2SO4干燥。將產(chǎn)品脫溶，硅膠柱層析法分離(己烷:乙酸乙酯25:1)，得到無色液體形態(tài)的中間體。

1.3 中間體3的制備

將2.4g中間體2溶于無水Toluene,室溫條件下,加入3.4g TsOH。2h后THC監(jiān)測,反應(yīng)完畢后加入飽和NaCO3水溶液,乙酸乙酯萃取三次,NaCl洗一次,干燥,柱層析法分離(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)得到中間體3。

1.4 中間體4的制備

將中間體3溶于無水THF，N2保護(hù)，在-78℃下加入。1小時(shí)后。換O2氣球，加入1.6g P(OMe)3(不升溫)，反應(yīng)1-2小時(shí)，TLC監(jiān)測加7.5倍HCl攪拌后，用乙酸乙酯萃取三次,水洗三次，NaCl洗一次，干燥。柱層分離(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)得到中間體4。

1.5 間體5的制備

將5g原料中間體4溶于0.2L DCM中，在冰浴下加入.03g DMP，室溫4小時(shí)后反應(yīng)基本完成加入飽NaHCO3水溶液(冰浴加入)。水洗一次，干燥，柱層析法分離(石油醚∶乙酸乙=10∶1),得到中間體5。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體1的氫譜分析

中間體1的氫譜數(shù)據(jù)：1H NMR (600 MHz，Chloroform-d) δ 6.70 (d，J = 5.7 Hz，1H)，4.83 (d，J = 12.1 Hz，2H)，4.14 (qq，J = 7.5，3.6 Hz，2H)，2.87 (ddd，J = 13.1，6.9，4.6 Hz，1H)，2.73 (td，J = 13.2，12.3，4.5 Hz，1H)，2.55 - 2.38 (m，3H)，2.29 (dt，J = 18.7，5.0 Hz，1H)，1.77 (s，3H)，1.70 (s，3H)，1.25 (t，J = 7.1 Hz，3H).

經(jīng)過親核取代得到中間產(chǎn)物1(中間體1)。在10g級的制備中，綜合產(chǎn)率為74.29%。根據(jù)NMR譜圖,所得物質(zhì)的等效氫有10種，不飽和度為5。所以據(jù)此判斷所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物中間體1。

2.2 中間體2的氫譜分析

中間體2的氫譜數(shù)據(jù)：1H NMR (600 MHz，Chloroform-d) δ 5.51 - 5.42 (m，1H)，4.80 (d，J = 13.1 Hz，2H)，4.13 (qd，J = 7.2，2.3 Hz，2H)，3.97 - 3.88 (m，1H)，2.55 (dt，J = 15.9，2.9 Hz，1H)，2.34 - 2.02 (m，5H)，1.96 (d，J = 17.2 Hz，1H)，1.74 (s，3H)，1.68 (s，3H)，1.25 (td，J = 7.2，2.4 Hz，3H).

經(jīng)過Luche還原得到中間產(chǎn)物2(中間體2)在5g級的制備中(重復(fù)做了2次),綜合產(chǎn)率為75.21%。根據(jù)NMR譜圖，所得物質(zhì)的等效氫有10種，不飽和度為5。所以據(jù)此判斷所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物中間體2。

2.3 中間體3的氫譜分析

中間體3的氫譜數(shù)據(jù)：1H NMR (600 MHz，Chloroform-d) δ 5.34 (s，1H)，4.78 (dd，J = 3.0，1.4 Hz，2H)，4.49 (d，J = 10.9 Hz，1H)，2.56 - 2.44 (m，2H)，2.35 - 2.21 (m，3H)，2.11 (ddq，J = 18.6，10.3，2.9 Hz，1H)，1.82 (s，3H)，1.70 (s，3H)。

經(jīng)過親核取代得到中間產(chǎn)物3(中間體3)在5g級的制備中(重復(fù)做了2次),綜合產(chǎn)率為72.14%。根據(jù)NMR譜圖，所得物質(zhì)的等效氫有8種，不飽和度為3。所以據(jù)此判斷所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物中間體3。

2.4 中間體4的氫譜分析

中間體4的氫譜數(shù)據(jù)：1 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 5.85 (d，J = 7.3 Hz，1H)，5.37 (s，1H)，4.84 (d，J = 2。4 Hz，1H)，4.69 (dd，J = 2.5，1.5 Hz，1H)，4.53 (d，J = 10.2 Hz，1H)，4.23 (dd，J = 11.5，7.3 Hz，1H)，2.62 (ddd，J = 11.8，10.0，7.0 Hz，1H)，2.16 - 1.97 (m，3H)，1.73 (s，3H)，1.71 (s，3H)。

經(jīng)過酯交換得到中間產(chǎn)物4(中間體4)在10g級的制備中(重復(fù)做了2次)，綜合產(chǎn)率為65.63%。根據(jù)NMR譜圖，所得物質(zhì)的等效氫有10種，不飽和度為4。所以據(jù)此判斷所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物中間體4。

2.5 中間體5的氫譜分析

中間體5的氫譜數(shù)據(jù)：1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.40 (s，1H)，5.63 (s，1H)，5.26 (s，1H)，4.87 (s，1H)，4.82 (s，1H)，3.17 (t，J = 8.1 Hz，1H)，2.28 (s，2H)，1.84 (s，3H)，1.79 (s，3H)

經(jīng)過羥基引入得到中間產(chǎn)物5(中間體5)在5g級的制備中(重復(fù)做了2次)，綜合產(chǎn)率為53.26%。根據(jù)NMR譜圖，所得物質(zhì)的等效氫有8種，不飽和度為5。所以據(jù)此判斷所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物中間體5。

3 結(jié) 論

通過控制催化劑的用量、醇酸摩爾比以及帶水劑用量來對本次實(shí)驗(yàn)的最佳條件進(jìn)行了進(jìn)一步探索和數(shù)據(jù)記錄，并對所制作出來的催化劑和反應(yīng)合成的中間體進(jìn)行了氫譜檢測，檢測結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)圖譜基本一致，綜合收率可達(dá)53.26%。