閆聞

摘要：趨化素樣因子超家族6（CMTM6）蛋白為3號(hào)染色體 3p22.3區(qū)的CMTM6 基因編碼，共包含 183 個(gè)氨基酸。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為主要由4 個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域組成的MARVEL結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域主要功能是輔助分泌蛋白或囊泡進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，兩端的結(jié)構(gòu)深入胞內(nèi)將該蛋白與細(xì)胞膜相結(jié)合。目前認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生以及發(fā)展存在相關(guān)性，其機(jī)制可能與對(duì)程序性細(xì)胞死亡-1配體（PD-L1） 的保護(hù)作用有關(guān)，本文就CMTM6和PD-L1在乳腺癌乳腺癌的表達(dá)以及其與癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（ EMT）的關(guān)系做一綜述。

【中圖分類號(hào)】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A?【文章編號(hào)】1673-9026（2020）12-070-02

1.CMTM6、PD-L1和EMT的關(guān)系

1.1 CMTM6與PD-L1的關(guān)系

目前認(rèn)為 CMTM6主要通過(guò)對(duì)PD-L1的調(diào)節(jié)而參與到腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中。在黑色素瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞以及乳腺癌細(xì)胞中均可發(fā)現(xiàn)CMTM6通過(guò)維持PD-L1的表達(dá)來(lái)調(diào)控抗腫瘤免疫。Guan等[1]研究發(fā)現(xiàn)，CMTM6具有保護(hù)PD-L1 的作用，從而影響到機(jī)體免疫系統(tǒng)。CMTM6對(duì)PD-L1的保護(hù)作用主要涉及以下方面：①CMTM6阻止PD-L1的降解。目前認(rèn)為CMTM6主要通過(guò)抑制溶酶體途徑和泛素-蛋白水解酶途徑以減少蛋白質(zhì)的降解。Mezzadra 等[2]發(fā)現(xiàn)CMTM6能夠抑制泛素連接酶STUB1，從而避免PD-L1 因?yàn)榉核鼗霈F(xiàn)功能異常，而敲除CMTM6后的細(xì)胞則無(wú)此現(xiàn)象。②CMTM6 mRNA與PD-L1 mRNA水平存在關(guān)系。Koh YW等[3]選取28種腫瘤患者CMTM6和PD-L1的mRNA水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其中有18種腫瘤患者兩種蛋白 mRNA 水平呈正相關(guān)。至于原因至今未有相關(guān)研究，猜測(cè)或許存在一種因子可以同時(shí)激活CMTM6和PD-L1蛋白生成。

1.2 PD-L1和EMT的關(guān)系

Cao Y 等[4]研究提示，在皮膚癌組織細(xì)胞中，PD-L1主要通過(guò)PD-1/PD-L1通路促進(jìn)細(xì)胞的EMT，細(xì)胞主要特征為 E-cadherin 表達(dá)下調(diào)，轉(zhuǎn)錄因子Slug、Twist表達(dá)上調(diào)。彭勇等[5]研究則顯示，在卵巢癌伴惡性腹水的患者PD-L1陽(yáng)性率和EMT發(fā)生率均明顯高于無(wú)惡性腹水患者，相關(guān)性分析證明PD-L1陽(yáng)性與EMT表型之間呈明顯的正相關(guān) 。AkalayI等[6]的研究則顯示EMT的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Snail能夠促進(jìn)PD-L1表達(dá)。由此可見(jiàn) PD-L1和EMT的關(guān)系是相互促進(jìn)的。

2.CMTM6、PD-L1和EMT與乳腺癌的關(guān)系

楊小駿等研究發(fā)現(xiàn)CMTM6在乳腺癌組織細(xì)胞表面以及胞內(nèi)均可見(jiàn)表達(dá)，并且其在乳腺癌組織細(xì)胞的表達(dá)程度明顯高于癌旁組織細(xì)胞，并且乳腺癌不同病理分型CMTM6水平也具有顯著差異，認(rèn)為CMTM6可作為乳腺癌診斷、臨床分型的指標(biāo)[7]。CMTM6的作用機(jī)制與PD-L1有關(guān)，BUISSERET L等認(rèn)為，CMTM6對(duì)PD-L1具有保護(hù)作用，使PD-L1通過(guò)PD-1/PD-L通路促進(jìn)乳腺癌發(fā)展以及腫瘤的浸潤(rùn)[8]。

Hazem Ghebeh等[9]則發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織細(xì)胞表面存在大量的PD-L1蛋白，且PD-L1水平與腫瘤的體積以及病理分期均存在相關(guān)性。Soliman等[10]證實(shí)了乳腺癌病理分期和癌細(xì)胞表面PD-L1蛋白水平有關(guān)，具體表現(xiàn)在基底樣型乳腺癌細(xì)胞表面PD-L1蛋白水平最高。該研究發(fā)現(xiàn)該類型乳腺癌特點(diǎn)為ER、PR、HER-2表達(dá)缺失，這可能與PD-L1高表達(dá)有關(guān)。Karasar等[11]研究同樣支持PD-L1 的表達(dá)與乳腺癌浸潤(rùn)存在相關(guān)性。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，血液中IFN-γ以及IL-10與PD-L1有關(guān)，在這兩種因子的刺激下，PD-L1的 mRNA水平要明顯升高，對(duì)PD-L1蛋白水平表達(dá)增強(qiáng)。

EMT主要涉及到乳腺癌的轉(zhuǎn)移，目前研究也證實(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移與EMT關(guān)系密切。Papadaki MA等[12]發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，參與轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞中EMT標(biāo)志物為pan-cytokeratin、Twist 和 Vimentin，同樣支持了EMT參與了乳腺癌的轉(zhuǎn)移。除此之外，EMT 還與乳腺癌干細(xì)胞有關(guān)。Ma F等通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)對(duì)干細(xì)胞樣 CD44+/CD24-乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行篩選，并對(duì)其表型進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示這些干細(xì)胞樣細(xì)胞表型和發(fā)生EMT的細(xì)胞表型相似，因此認(rèn)為EMT與乳腺癌干細(xì)胞有關(guān)[13]。Mi K等[14]的研究也顯示 CD44+/CD24-乳腺癌細(xì)胞多存在于三陰性乳腺癌中，同時(shí)此類乳腺癌EMT 標(biāo)志物表達(dá)增強(qiáng)，發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移幾率更高。

3.總結(jié)

目前的關(guān)于CMTM6 、PD-L1和EMT的研究可以確定，CMTM6是通過(guò)保護(hù) PD-L1 參與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，而PD-L1和EMT直接參與到乳腺癌發(fā)生和發(fā)展機(jī)制中，EMT更是和乳腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)。CMTM6 、PD-L1和EMT三者之間存在相關(guān)性，目前PD-1 /PD-L1 途徑靶向治療已經(jīng)開啟了腫瘤新的治療方法，因此針對(duì)CMTM6和EMT的靶向治療也有望實(shí)現(xiàn)?？傊壳搬槍?duì)CMTM6、PD-L1以及EMT在乳腺癌的研究仍然較少，許多未解之謎仍然需要進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1]GUAN X D，ZHANG C B，ZHAO J Y，et al.CMTM6 overexpression is associated with molecular and clinical characteristics of malignancy and predicts poor prognosis in gliomas[J/OL]. EBio Medicine，2018，35：233-243.

[2]Mezzadra R，Sun C，Jae LT，et al.Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators.Nature，2017，549 （ 7670 ） ：106 -110.