張劉杰 張文華 楊英 丁銘 徐漢瑾
特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種慢性,進(jìn)行性,纖維化性間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD),組織病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP),以不可逆性的呼吸困難和肺功能惡化為主要臨床特征[1-2]。臨床中IPF常常表現(xiàn)為起病隱匿,診斷時多數(shù)患者已至疾病中晚期,且由于該病目前仍缺少有效治療手段,其預(yù)后極差,有研究發(fā)現(xiàn)該疾病中位生存時間僅為2.5~3.5年,5年生存率甚至低于惡性腫瘤[3]。因此,早期預(yù)測患者預(yù)后采取積極有效的治療手段以延緩疾病進(jìn)展具有重要意義。近年來,越來越多研究證據(jù)顯示骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)可能與IPF密切相關(guān),除了共同的環(huán)境、年齡和吸煙等危險因素外,研究顯示兩種疾病的發(fā)病機(jī)制還存在廣泛的內(nèi)在聯(lián)系[4-5]。骨密度(bone mineral density,BMD)測定作為診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn),本研究推測BMD檢測可作為評估IPF患者預(yù)后的指標(biāo)。因此,本研究通過比較預(yù)后良好和預(yù)后不良IPF患者BMD檢查結(jié)果,分析BMD與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性,以及BMD預(yù)測IPF預(yù)后不良的ROC曲線分析,旨在探討B(tài)MD檢測在IPF預(yù)后評估中的價值,為臨床提供參考。
經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)同意,連續(xù)收集2012年1月至2015年6月于我科診治的89例IPF患者納入研究,其中男54例,女35例,年齡47~86歲,平均(60.6±8.4)歲。入組患者均符合2011年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會/日本呼吸學(xué)會/拉丁美洲胸科學(xué)會所制定的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)內(nèi)容[6],并除外特發(fā)性肺纖維化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis,AE-IPF),繼發(fā)性肺纖維化,肺動脈栓塞,惡性腫瘤,心力衰竭,控制不良的糖尿病,消化性潰瘍,嚴(yán)重骨質(zhì)疏松以及結(jié)核病的患者。本研究所有研究對象均為出生并長期生活于甘肅地區(qū)的漢族人,彼此無血緣關(guān)系,且均簽署知情同意書。
1. IPF臨床診斷路徑:按照2011年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會/日本呼吸學(xué)會/拉丁美洲胸科學(xué)會所制定的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn),選擇符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的IPF患者(見圖1)。
圖1 IPF臨床診斷路徑(IPF:特發(fā)性肺纖維化;ILD:間質(zhì)性肺疾??;HRCT:高分辨率CT;UIP:普通型間質(zhì)性肺炎)
2. BMD檢測:應(yīng)用超聲骨密度儀(型號:IIB 93/12/CEE,意大利)檢測足跟骨BMD,采用WHO制定的T評分法計(jì)算每例患者T值,T≤-2.5SD(標(biāo)準(zhǔn)差)為OP,-1SD≥T>-2.5SD為骨量減少,T>-1SD為骨量正常。
3. 肺功能檢測:應(yīng)用肺功能檢測儀(型號:Ganshorn PowerCube LF8.51 SR1,中國)檢測患者肺通氣功能和彌散功能,本研究以1s用力呼氣容積(1 second forced expiratory volume,F(xiàn)EV1)作為肺通氣功能的檢測指標(biāo),以一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of diffusion capacity of lung for carbon monoxide to predicted values,DLCO%)作為肺彌散功能的檢測指標(biāo)。
4. 隨訪及分組:所有患者至少隨訪2年,隨訪方式包括電話或門診,第1年每3個月隨訪一次,以后每半年隨訪1次。終點(diǎn)事件:由入選研究時間開始,2年隨訪期內(nèi)患者發(fā)生的預(yù)后不良事件,包括AE-IPF和死亡。根據(jù)患者2年隨訪期內(nèi)有無發(fā)生終點(diǎn)事件將其分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。
89例IPF患者包括男55例,女34例,年齡47~86歲,平均(58.2±8.6)歲,2年隨訪期內(nèi)共失訪5例,預(yù)后良好48例,預(yù)后不良36例,其中包括AE-IPF 25例和死亡11例。
與預(yù)后良好組比較,預(yù)后不良組患者年齡更大,F(xiàn)EV1和DLCO%更差,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),兩組在性別、體重指數(shù)、吸煙、高血壓、糖尿病、使用糖皮質(zhì)激素方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(見表1)。
預(yù)后不良組BMD水平為(475.8±98.6)mg/cm2,顯著低于預(yù)后良好組(598.4±97.7)mg/cm2,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.668,P<0.001)。預(yù)后不良組診斷OP,骨量減少和骨量正常分別有10例,14例和12例,預(yù)后良好組診斷OP,骨量減少和骨量正常分別有5例,16例和27例,預(yù)后不良組發(fā)生OP比例也明顯高于預(yù)后良好組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.227,P=0.040)。
IPF患者BMD水平與DLCO%均呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.391,P<0.001),與FEV1無明顯相關(guān)性(r=0.065,P=0.555)。
將年齡,性別,是否吸煙,F(xiàn)EV1,DLCO%和BMD水平作為協(xié)變量納入Logistic多因素回歸模型,以逐步后退方法分析,結(jié)果顯示IPF患者BDM和DLCO%均是預(yù)后不良的影響因素(OR=1.012,95%CI1.004~1.021,P=0.005;OR=1.322,95%CI1.161~1.506,P<0.001)。而年齡,性別,是否吸煙及FEV1水平對IPF患者預(yù)后無明顯影響(均P>0.05)。
繪制BMD和DLCO%預(yù)測IPF患者預(yù)后不良的ROC曲線,兩者AUC分別是0.810(0.719,0.900)和0.893(0.816,0.970),采用Z檢驗(yàn)比較兩者AUC大小,結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.376,P=0.169)。按照約登指數(shù)最大原則,BMD預(yù)測IPF患者預(yù)后不良的cut-off值為560.1mg/cm2,對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為68.8%和86.1%(見圖2)。
我國作為一個老齡化日益嚴(yán)重的國家,近年來IPF年發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增加趨勢[7],且由于除肺移植外,目前仍缺少有效治療手段,IPF患者往往預(yù)后極差。因此,深入研究IPF患者預(yù)后不良的影響因素,及時采取更加針對性治療,對延緩疾病進(jìn)展,改善患者預(yù)后具有重要意義。目前相繼有研究發(fā)現(xiàn)多個可用于預(yù)測IPF患者預(yù)后的指標(biāo),其中被多數(shù)研究廣泛認(rèn)同的參數(shù)包括肺總量和DLCO%及吸煙狀況等[8-10]。
表1 兩組一般臨床特征比較
圖2 BMD和DLCO%預(yù)測IPF患者預(yù)后不良的ROC曲線
近年來,不斷有研究結(jié)果顯示骨質(zhì)疏松(OP)可能與IPF存在一定相關(guān)性,兩種疾病的發(fā)病機(jī)制存在一定重疊。一方面,年齡,糖尿病和吸煙等因素是兩種疾病共同的高危致病因素,兩種疾病的人群分布特征中具有較高程度的一致性;另一方面,兩種疾病發(fā)生和發(fā)展病理過程相似,不僅都表現(xiàn)為過度的氧化應(yīng)激狀態(tài),機(jī)體多種炎性因子表達(dá)變化情況也具有較高程度一致性[4-5,11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)用于治療OP的藥物可抑制肺纖維化的發(fā)生發(fā)展,同時也有研究在動物肺纖維化的模型上證實(shí)抗纖維治療也可有效延緩OP進(jìn)展,提示兩種疾病在發(fā)生發(fā)展過程中,呈現(xiàn)一種相對同步關(guān)系[13-14]。因此,本研究認(rèn)為有理由推測BMD檢測結(jié)果可在一定程度上反應(yīng)IPF的疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài),及疾病預(yù)后情況。
本研究隨訪結(jié)果顯示89例IPF患者2年內(nèi)預(yù)后不良患者36例,預(yù)后不良發(fā)生率為40.5%,分析預(yù)后不良組BMD水平顯著低于預(yù)后良好組,且預(yù)后不良組合并OP比例也明顯高于預(yù)后良好組。本研究還就BMD與IPF患者肺功能指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析,結(jié)果顯示BMD水平與肺彌散指標(biāo)DLCO%呈正相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步采用Logistic多因素回歸模型分析各參數(shù)預(yù)測IPF患者預(yù)后不良的價值,結(jié)果顯示IPF患者年齡,性別,是否吸煙及FEV1,與患者預(yù)后無明顯影響,而BMD和DLCO%與患者預(yù)后均具有相關(guān)性。上述研究結(jié)果再次證實(shí)OP與IPF在發(fā)生和進(jìn)展中存在相關(guān)性,BMD檢測可用于評估患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)測患者預(yù)后情況。
本研究將Logistic多因素回歸模型分析中與IPF預(yù)后相關(guān)的參數(shù)進(jìn)行ROC曲線分析,結(jié)果顯示BMD和DLCO%預(yù)測IPF預(yù)后不良的AUC分別是0.810(0.719,0.900)和0.893(0.816,0.970),Z檢驗(yàn)結(jié)果顯示兩者AUC大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,再次提示BMD對預(yù)測IPF患者預(yù)后不良具有較高價值。本組數(shù)據(jù)按照約登指數(shù)最大原則處理,結(jié)果顯示BMD預(yù)測IPF患者預(yù)后不良的cut-off值為560.1mg/cm2,對應(yīng)的敏感度和特異度分別為68.8%和86.1%,表明應(yīng)用BMD預(yù)測IPF患者預(yù)后不良的特異性較高,而敏感性稍差,提示在評價IPF患者預(yù)后不良時仍需結(jié)合患者臨床表現(xiàn),參考其他相關(guān)指標(biāo)變化。
綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組IPF患者BMD水平顯著低于預(yù)后良好組,預(yù)后不良組合并OP比例明顯高于預(yù)后良好組,BMD水平與DLCO%呈正相關(guān)關(guān)系,BMD檢測有可能成為預(yù)測IPF患者預(yù)后不良的新指標(biāo)。當(dāng)然,本研究也存在諸多不足之處:首先,本研究為單中心小樣本研究,所得到的結(jié)果可能與真實(shí)世界存在偏差;其次,本研究僅在IPF患者納入研究時對其BMD水平進(jìn)行檢測,未就IPF患者整個治療期間BMD水平進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。
最后,OP和IPF兩種疾病存在著復(fù)雜的病理生理機(jī)制的聯(lián)系,但條件所限,目前仍有許多問題尚未明確,尤其在二者發(fā)病的共同中心環(huán)節(jié),相關(guān)檢測指標(biāo)及藥物治療等方面的研究上均有待進(jìn)一步展開。期待后續(xù)多中心大樣本研究進(jìn)一步對BMD水平與IPF發(fā)生及預(yù)后情況的相關(guān)性進(jìn)行驗(yàn)證。