張 睿,顧玉姣,田楚琪,馬春梅,張 曼,陳建春,楊雪萍,寇 煒△

（1.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730030；2.湖北科技學(xué)院,湖北 咸寧 437100）

隨著社會的發(fā)展，經(jīng)濟(jì)水平的進(jìn)步，腫瘤雖然仍是亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。但是代謝性疾病，例如高血壓、糖尿病，肥胖等也成為現(xiàn)代社會必須重視的醫(yī)學(xué)問題。盡管糖尿病已經(jīng)有了很多治療方法，但是仍然缺少能根治它的藥物或手術(shù)方式。因此，本文旨在從一個新的角度，為二型糖尿病的治療提出新的研究方向。

1 二型糖尿病的定義

糖尿病（diabetes mellitus,DM）是指慢性高血糖（空腹血糖≥6.1mmol/L或餐后兩小時血糖值≥10.0mmol/L）并伴有胰島素分泌異?；蜃饔萌毕莸纫活惔x疾病的總稱[1]。據(jù)統(tǒng)計全世界大約有4.22億人患有糖尿病[2]。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會分會在2007年-2008年在全國14個省份曾展開糖尿病流行病學(xué)調(diào)查研究，結(jié)果顯示我國20歲以上人群糖尿病患病率高達(dá)9.7%[3]。2010年采用美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association,ADA）的標(biāo)準(zhǔn)在全國展開調(diào)查研究，結(jié)果顯示我國成人中糖尿病患病率為11.6%[3]。由此可見，糖尿病的患病率在我國呈逐年遞增的趨勢。根據(jù)病因和臨床分期，糖尿病被分為一型糖尿病、二型糖尿病（type 2 diabetes,T2D）、妊娠期糖尿病及其他類型糖尿病[4]。妊娠糖尿病是指妊娠使糖尿病顯性化，使既往無糖尿病孕婦發(fā)生糖尿病或使原有糖尿病的患者病情加重[5]。一型糖尿病是由于β細(xì)胞破壞使胰島素絕對缺乏而導(dǎo)致的特發(fā)性自身免疫性疾??；二型糖尿病是最常見的一種糖尿病，也是全球第五大死亡原因，占所有糖尿病患者的90%～95%，到2030年全球糖尿病患者將增長到4.39億[6]，尤其值得注意的是80%的糖尿病患者集中在發(fā)展中國家。T2D主要由于胰島素抵抗伴隨相對胰島素不足,或胰島素分泌缺陷伴有或不伴有胰島素抵抗，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，易與環(huán)境因素相互作用，并伴有肥胖、久坐等多種危險因素[7]。臨床上雖然對糖尿病進(jìn)行了分型，但是一型糖尿病、二型糖尿病的臨床表現(xiàn)和體征仍然難以區(qū)分。

2 二型糖尿病的影響因素

二型糖尿病患者常常伴有心血管疾病、糖尿病神經(jīng)病變、腎病和視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥，但是目前為止二型糖尿病的病理生理學(xué)機(jī)制還并未完全探討清楚。從2007年初以來，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）鑒定和復(fù)制了75個與T2D有關(guān)的易感基因座，其中IL-10-1082A/g多態(tài)性與亞洲人的T2DM易感性有關(guān)，而與歐洲人和非洲人的T2DM易感性無關(guān)，這可能與各種遺傳背景和環(huán)境暴露有關(guān)[7-11]。遺傳學(xué)表示T2D在同卵雙胞胎中體現(xiàn)出高度的一致率（96%），并且糖尿病患者的一級親屬中有40%患有糖尿病遠(yuǎn)高于普通人的患病率（6%）。糖尿病的發(fā)生也與腎素-血管緊張素系統(tǒng)密切相關(guān)。Dani l H.van Raalte等人事后分析，根據(jù)基線特征和安全數(shù)據(jù)分析探討達(dá)帕利嗪對二型糖尿病合并腎素-血管緊張素抑制劑治療與否患者心腎危險因素的影響，證明了無RASi患者更年輕，糖尿病病程更短 (7年比 12年)，eGFR更高，UACR、血尿酸(sUA)、體重和收縮壓更低[10]。據(jù)科學(xué)研究表示，肥胖，吸煙，喝酒等不良的生活習(xí)慣也是糖尿病的危險因素。同時，對于糖尿病人群，年齡也顯得尤其重要。Pouneh K.Fazeli等人利用數(shù)據(jù)庫登記系統(tǒng)分析年齡對狹窄BMI范圍內(nèi)T2DM患病率的影響。研究對象為2016年1月1日-2016年12月31日期間在衛(wèi)生系統(tǒng)就診的18～90歲 BMI在18.5～40kg/m2之間的成年患者，結(jié)果顯示降低肥胖率不會消除T2DM的發(fā)病率，特別是隨著平均預(yù)期壽命的增加，和T2DM是一種異質(zhì)性綜合征。另外，他們的數(shù)據(jù)表明老化可能通過獨立于肥胖的病理生理機(jī)制增加T2DM的風(fēng)險[12]，為糖尿病的發(fā)病機(jī)制提供了新的研究方向。

3 鳶尾素 （irisin）的定位及其功能研究

3.1 鳶尾素的發(fā)現(xiàn)及定位

鳶尾素是由哈佛醫(yī)學(xué)院Bostr m等人于2012年發(fā)現(xiàn)，他們通過3周自由車輪運動實驗前后對照、分析PGC1α轉(zhuǎn)基因小鼠的脂肪組織中產(chǎn)熱基因程序相關(guān)基因的表達(dá)和棕色脂肪發(fā)育特性的基因發(fā)現(xiàn)PGC1α的肌肉特異性表達(dá)會導(dǎo)致皮下白色脂肪組織褐變，并且下脂肪層(腹股溝)是一種特別容易“褐變”的白色脂肪組織。利用基于affymetrix的基因表達(dá)陣列和蛋白質(zhì)分泌預(yù)測算法相結(jié)合的方法，尋找在肌肉PGC1α控制下能夠介導(dǎo)脂肪組織褐變的蛋白質(zhì)。排除線粒體靶向序列的蛋白質(zhì)，并在體內(nèi)PGC1α功能增強(qiáng)系統(tǒng)中對所有候選蛋白進(jìn)行驗證。鑒定出了5種可能分泌PGC1α的肌肉靶基因:IL-15、FNDC5、vegf、Lrg1 和 TIMP4， 隨后利用基因表達(dá)陣列在全球范圍內(nèi)對FNDC5進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)纖維連接蛋白III型結(jié)構(gòu)域中的FNDC5激活褐變和產(chǎn)熱基因是由于鳶尾素這種多肽對這些細(xì)胞起主要作用，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)是生熱過程中的一個重要信號通路，促進(jìn)了β-腎上腺素能刺激下的棕色脂肪基因程序[13]?？茖W(xué)家研究顯示鳶尾素預(yù)期大小為12.6kDa，在小鼠、大鼠和人體中顯示了20～26kDa的蛋白質(zhì)條帶，人和嚙齒類動物中的鳶尾素具有高度一致性，鳶尾素可能在神經(jīng)系統(tǒng)和心臟中發(fā)揮作用，利用抗鳶尾素肽片段(42～112)的抗血清研究顯示，在骨骼肌，心臟和小腦浦肯野細(xì)胞中存在鳶尾素陽性細(xì)胞，人類腦嵴液和人類下丘腦的下丘腦組織中也存在鳶尾素，Aydin等人也發(fā)現(xiàn)了大鼠腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中存在鳶尾素免疫反應(yīng)。Komolka Katrin等人用納米粒子定量測定了牛RNA和蛋白質(zhì)的含量，發(fā)現(xiàn)牛FNDC5基因外顯子結(jié)構(gòu)與嚙齒動物和人類基因組的外顯子結(jié)構(gòu)存在明顯偏差[14-17]。

3.2 鳶尾素的功能研究

Nowinska等人在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞中觀察到鳶尾素的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞中，隨著惡性程度的升高(g)、腫瘤大小(t)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，鳶尾素的表達(dá)降低；在非小細(xì)胞肺癌基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較高的鳶尾素的患者總生存時間較短。因此得出結(jié)論:基質(zhì)成纖維細(xì)胞中的鳶尾素表達(dá)可能影響腫瘤細(xì)胞的增殖，可能是影響NSCLC生存的預(yù)后因素[18]。Bi Jianbin等人在腸缺血再灌注中評價了鳶尾素對腸屏障功能障礙的治療效果，發(fā)現(xiàn)血清和腸道鳶尾素水平在腸道免疫反應(yīng)期間下降，并且外源性鳶尾素治療恢復(fù)了腸道免疫反應(yīng)后的腸道屏障功能。同時，腸道缺血再灌注后鳶尾氧化應(yīng)激、鈣內(nèi)流和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平降低。此外，鳶尾苷保護(hù)了腸道的線粒體功能，減少了腸上皮細(xì)胞的凋亡；抗鳶尾素的中和抗體能顯著加重腸道缺血再灌注后的腸道損傷、氧化應(yīng)激和腸道細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的研究表明，鳶尾苷通過與整合素αVβ5受體結(jié)合，激活A(yù)MPK-UCP 2通路。整合素αVβ5,AMPK或UCP 2的抑制使鳶尾素在腸屏障功能中的保護(hù)作用消失?？傊?，外源性鳶尾素通過整合素αVβ5-AMPK-UCP2途徑恢復(fù)腸粘膜屏障功能[19]。Chunyan Yin等人曾在中國兒童中展開了鳶尾素在肥胖兒童和相對瘦型兒童中的分布，發(fā)現(xiàn)鳶尾素與肥胖成反比[20]，并且在細(xì)胞水平上，鳶尾素抑制內(nèi)皮細(xì)胞hsCPR、ICAM-1和E-選擇素的表達(dá)。

4 鳶尾素對二型糖尿病的影響

肥胖是二型糖尿病的誘導(dǎo)因素，鳶尾素與肥胖成負(fù)相關(guān)，因此，我們不禁大膽假設(shè)，鳶尾素對二型糖尿病也具有一定的影響因素。AlKhairi Irina等人取人血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿鳶尾素水平，發(fā)現(xiàn)鳶尾素在二型糖尿病人中的表達(dá)降低[21]；Xiong Xiao-Qing等人通過高脂飲食建立肥胖小鼠模型，并且誘導(dǎo)分化可用于實驗的3T3L1脂肪細(xì)胞；在飼料應(yīng)用后第6周末小鼠靜脈注射表達(dá)FNDC5或EGFP載體的重組慢病毒，在給予飲食后第8周末，用微滲透泵皮下注射鳶尾素(0.55nmol/L，1.45nmol/day)或鹽水，進(jìn)行胰島素和葡萄糖耐量實驗，觀察體外和體內(nèi)的脂解作用，定量RT-PCR分析等實驗方法發(fā)現(xiàn)鳶尾素通過cAMP-PKA-hormone-sensitivelipase(HSL)/perilipin途徑促進(jìn)脂肪分解，慢病毒載體介導(dǎo)的FNDC5過表達(dá)有效地改善了高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的代謝紊亂和胰島素抵抗，持續(xù)皮下灌注鳶尾素對肥胖小鼠FNDC5過表達(dá)有類似的作用[22]。Yeon-Kyung Choi等人以104名糖耐量正常（NGT）患者和104名新發(fā)二型糖尿病患者為研究對象，測定血清鳶尾素、脂聯(lián)素水平和代謝參數(shù)，采用多因素回歸分析評價，發(fā)現(xiàn)與NGT相比，新發(fā)二型糖尿病患者組血清鳶尾素水平顯著降低，結(jié)果表明鳶尾素可能在葡萄糖不耐受和二型糖尿病中起重要作用[23]。Shoukry Amira等人也在正常血糖組與二型糖尿病組做過橫向研究，結(jié)果依然表明二型糖尿病患者血清鳶尾素水平顯著降低[24]。

綜上，我們可以大膽假設(shè)增加二型糖尿病人體內(nèi)的鳶尾素含量可以改善患者的血糖值，但是目前對于鳶尾素降低血糖的作用靶點依然不明確，并且也未開展過鳶尾素治療糖尿病人的相關(guān)研究，期待隨著研究的深入這些問題都會被解決。