王洪雪，王杰瓊，高 杰＊＊

（1. 山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 濟南 250355；2. 山東中醫(yī)藥大學藥學院 濟南 250355）

圍絕經(jīng)期綜合征（perimenopausal syndrome，PMS）是指女性在絕經(jīng)前后卵巢功能衰退、體內(nèi)激素失調(diào)或減少所導致的一組以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主的一系列癥狀[1]，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、潮熱、汗出、煩躁易怒、心悸、失眠等。有研究發(fā)現(xiàn)，約2/3 的圍絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)臨床癥狀，嚴重影響生活質(zhì)量。隨著人口老齡化的加重，到2030年全世界的絕經(jīng)期女性將達到12 億以上，而中國的絕經(jīng)期女性將超過2.8億[2]。與圍絕經(jīng)期相關(guān)的疾病對身心健康的危害日益嚴重，因此，使女性順利度過這一階段具有重要意義。在臨床治療過程中，現(xiàn)代醫(yī)學主要采用的是激素替代療法，雖然激素替代療法的作用是肯定的，但是陰道流血、乳房脹痛等不良反應及乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等發(fā)生率的增加，使越來越多的患者開始選擇使用中醫(yī)藥治療的方式來替代激素治療。而中醫(yī)藥治療PMS 具有多中心、多靶點的作用，現(xiàn)代研究表明，內(nèi)分泌、免疫、細胞凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)、自由基代謝等是PMS 的主要病機學說[3]，因此，本研究從PMS 的主要病機學說著手，通過對近五年的文獻研究，在PMS 重大新藥研發(fā)專項基金的支持下，對中醫(yī)藥治療PMS的機制進行綜述。

1 內(nèi)分泌系統(tǒng)改變

圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌的變化主要涉及下丘腦—垂體—卵巢軸，也累及下丘腦—垂體—甲狀腺軸和下丘腦—垂體—腎上腺軸相應的內(nèi)分泌變化[4]。圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌的改變主要表現(xiàn)為卵巢功能衰退，生成和分泌的雌二醇（estradiol，E2）和孕酮（progesterone，P）減少，從而對下丘腦和垂體的負反饋作用減弱，下丘腦、垂體功能性亢進，導致促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）、促 卵 泡 激 素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）和促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的分泌增多，最終導致內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂[5-6]。E2水平的下降會導致免疫系統(tǒng)功能的衰竭，增加圍絕經(jīng)期婦女感染、腫瘤和自身免疫疾病的發(fā)生機會，故E2 含量的升高對治療PMS 起著至關(guān)重要的作用[7]。雌二醇受體（Estradiol receptor，ER）是雌激素的主要靶點，可在多種組織中共存或單獨表達[8]。E2 通過與胞液內(nèi)ER 的結(jié)合，激活特定的功能片段，啟動效應蛋白而發(fā)揮生物學效應[9]。有實驗表明，通過提高雌激素靶組織中ER 的含量來增強雌激素的生物活性可以達到治療PMS的目的[10]。

現(xiàn)有文獻研究證實，應用中藥的治療方法可以通過提高患者的E2 水平，降低LH、FSH 水平來治療PMS。張麗敏等[11]應用固元補腎湯治療圍絕經(jīng)期女性患者，發(fā)現(xiàn)其可以升高E2水平，降低LH、FSH 含量，糾正內(nèi)分泌及植物神經(jīng)功能紊亂，改善圍絕經(jīng)期癥狀。張麗等[12]發(fā)現(xiàn)中藥紫河車也具有相似的功效。

2 免疫功能異常

免疫功能異常是導致圍絕經(jīng)期癥狀加重的重要原因之一，由于卵巢功能紊亂、激素水平出現(xiàn)異常，免疫活性細胞無法獲得生理劑量的雌激素刺激，從而造成免疫功能的下降[13]。淋巴細胞是機體免疫防御系統(tǒng)中的重要組成部分，T 細胞增殖能力的明顯降低是老齡化的重要標志之一[14]。T 細胞上存在雌激素受體，圍絕經(jīng)期雌激素水平下降可以直接影響T細胞增殖和亞群（CD4+、CD8+）極化，是免疫抑制的重要表現(xiàn)[15]。因此，通過提高雌激素及受體含量，可以增強免疫功能。但雌激素會直接刺激乳腺上皮細胞的正常生長，且通過ERs 對細胞行為發(fā)生影響，從而激發(fā)促有絲分裂的活性[16-17]，激素替代療法治療PMS 易產(chǎn)生乳腺癌的副作用。

有實驗研究表明，去卵巢大鼠T 淋巴細胞免疫功能衰退，導致CD3+、CD4+減少CD8+增加，而T 細胞總數(shù)或CD4+/CD8+T 細胞比值發(fā)生改變即免疫調(diào)節(jié)功能異常的表現(xiàn)[18]。錢莉[19]應用補腎健脾方治療圍絕經(jīng)期患者，發(fā)現(xiàn)治療后CD4+、CD4+/CD8+明顯增加，雌激素水平和免疫功能均有明顯提高。此外現(xiàn)代臨床研究表明[20]，圍絕經(jīng)期患者體內(nèi)會由內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常而無法使免疫活性細胞產(chǎn)生充足的IL-2等白細胞介素，而這些白細胞介素又在正常的免疫調(diào)節(jié)中起著重要的作用，最終會導致PMS臨床癥狀的出現(xiàn)。

3 神經(jīng)遞質(zhì)水平改變

神經(jīng)遞質(zhì)的變化與PMS 的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。圍絕經(jīng)期女性卵巢功能的衰退會影響下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)的分泌[21]。其中，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）、去 甲 腎 上 腺 素（norepinephrine，NE）及多巴胺（dopamine，DA）等，肽類神經(jīng)遞質(zhì)包括β-內(nèi)啡肽（β-endorphine，β-EP）[22]。5-HT 參與多種生理功能及病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)，是重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)。圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)5-HT 的含量較健康女性明顯降低，5-HT 含量的減少會導致潮熱汗出、失眠、抑郁等癥狀的出現(xiàn)[23]。神經(jīng)內(nèi)分泌學已經(jīng)證實，NE 在腦內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)細胞中合成，是調(diào)節(jié)行為和情緒的重要物質(zhì)，可以參與人體覺醒、情感、意識、生殖等活動[24]。5-HT 含量的減少為NE 改變所致的情感障礙提供了基礎(chǔ)[25]。DA 與人的精神活動有著重要的密切的關(guān)系，除運動控制功能外還參與調(diào)節(jié)情感思維、神經(jīng)內(nèi)分泌等，DA 功能的失活將會導致圍絕經(jīng)期抑郁癥狀的發(fā)生[26]。β-EP 是由前阿黑皮素原裂解生成的具有嗎啡樣活性的神經(jīng)肽，圍絕經(jīng)期患者雌激素分泌減少，中樞神經(jīng)遞質(zhì)P 物質(zhì)（SP）升高，β-EP 下降[27-28]。β-EP 對垂體的FSH 有抑郁作用，在下丘腦中以突觸聯(lián)系的方式調(diào)節(jié)GnRH分泌，具有抗抑郁、緩解壓力、止痛等作用[29]。

有實驗研究[28]證明，應用清心滋腎湯治療圍絕經(jīng)期大鼠，發(fā)現(xiàn)清心滋腎湯可以增加下丘腦β-EP 的含量，抑制GnRH的釋放，緩解潮熱、焦慮、抑郁等相關(guān)癥狀；可以降低下丘腦5-HT 水平，使紊亂的中樞神經(jīng)遞質(zhì)趨于穩(wěn)定。陳歡歡等[30]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)四磨飲子治療后的圍絕經(jīng)期患者NE、5-HT、DA、Glu、Asp 含量較高，GABA、Gly 含量較低，四磨飲子可以有效優(yōu)化圍絕經(jīng)期患者的神經(jīng)遞質(zhì)水平。中藥有效成分葛根素化學結(jié)構(gòu)與動物雌激素相似，能夠上調(diào)腦組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，具有抗圍絕經(jīng)期抑郁癥活性及神經(jīng)保護作用[31]?？梢钥闯?，從神經(jīng)遞質(zhì)變化的角度能夠更好的探討PMS發(fā)病的機理。

4 自由基代謝紊亂

圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退，體內(nèi)激素水平紊亂，與之相關(guān)的組織器官也隨之加速氧化衰老，自由基清除酶的活性降低，使代謝產(chǎn)物在細胞間不斷積累，導致機體的自由基代謝紊亂，破壞正常細胞的結(jié)構(gòu)和功能，導致PMS 的發(fā)生[32]。研究[33]表明，過多的自由基會破壞機體細胞膜等成分，導致腦神經(jīng)功能衰退，使圍絕經(jīng)期女性出現(xiàn)記憶力減退等癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)[34]，去勢大鼠血清MDA 水平明顯增加，SOD 和GSH-Px 水平則明顯降低。SOD 是機體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)中唯一能直接清除自由基的酶，可清除機體內(nèi)的超陰離子自由基，MDA 是氧自由基引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用的最終產(chǎn)物之一，可以間接反映脂質(zhì)過氧化作用的程度[35]。

吳祺[36]、楊紹杰[37]等發(fā)現(xiàn)中藥復方左歸飲可以提高血清中SOD、GSH-Px 的活性，減少MDA 的含量，使機體內(nèi)自由基代謝、SOD 活性得到增強。龐大勇等[38]發(fā)現(xiàn)，玫參顆?？梢燥@著提高大鼠胸腺和脾臟系數(shù)，提高去卵巢大鼠血清IL-2含量和SOD含量，在改善模型大鼠抗氧化-免疫功能方面具有明顯優(yōu)勢。有文獻證實[39]，白藜蘆醇具有糾正自由基代謝紊亂、抗氧化能力下降的作用，使MDA含量及SOD、GSH-Px活性趨于正常。通過對卵巢內(nèi)自由基和抗氧化酶活性的研究能夠更好地探討圍絕經(jīng)期女性衰老的作用機理。

5 細胞凋亡

圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退，此時卵泡中大量顆粒細胞發(fā)生凋亡，這可能是引起卵泡閉鎖、卵泡發(fā)育停止的重要原因[10]。細胞凋亡受多基因的調(diào)控，如Bcl-2 家族、caspase 家族、P53 蛋白等[40]，目前，現(xiàn)代醫(yī)學較為一致的觀點認為，卵巢顆粒細胞的凋亡受Bcl-2、bax 基因調(diào)控[41]。Bcl-2、bax 的比例關(guān)系是決定抑制細胞凋亡作用強弱的關(guān)鍵[42]，可以通過抑制細胞凋亡促進基因bax 的表達或促進細胞凋亡抑制基因Bcl-2的表達來達到治療圍絕經(jīng)期綜合征的目的[43]。

已有研究[44]發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期大鼠給予金匱溫經(jīng)湯后，卵巢caspase3、caspase9、Apaf-1 蛋白表達明顯下調(diào)，通過抑制卵巢顆粒細胞凋亡相關(guān)因子表達來改善臨床癥狀。中藥復方濟陰顆粒[45]也具有相似的作用。中藥阿膠被證實[46]可以緩解卵巢顆粒細胞凋亡，上調(diào)Bcl-2 蛋白、下調(diào)bax 蛋白的表達，使Bcl-2/bax 比例增高，從而起到調(diào)控卵巢細胞凋亡的作用。卵巢中[44]顆粒細胞的凋亡受諸多因素的影響，是一個復雜而精密的過程，涉及多個信號通路的協(xié)調(diào)及交互作用，還需進一步深入研究。

6 血管舒縮因子影響

心血管癥狀是PMS 的主要癥狀之一，血管舒縮因子主要包括內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）。已經(jīng)證實[47]NO 與性激素有著密切的聯(lián)系，E2 可以促進NO 的合成和分泌。有研究[48]發(fā)現(xiàn)，桑地更平丸可以增加雌激素的分泌，使NO 的生成增多，從而緩解圍絕經(jīng)期高血壓的癥狀。此外ET 作為生殖激素的調(diào)節(jié)肽，對下丘腦-垂體-卵巢軸起著重要的調(diào)節(jié)作用。吳宏進等[47]應用滋養(yǎng)肝腎方治療圍絕經(jīng)期大鼠，發(fā)現(xiàn)本方可以升高NO、降低ET 水平，改善血管舒縮因子，達到治療圍絕經(jīng)期癥狀的作用。中藥黃芪被證實[49]也具有相似的作用。

7 中醫(yī)藥治療PMS的的多種機制

中醫(yī)學對PMS 的發(fā)病機制說法不一，但多認為腎虛為主要病因，且涉及心、肝、脾等臟腑。因此，在治療上以補腎為主，兼顧調(diào)理心、肝、脾等臟腑功能，以達陰陽平衡。研究發(fā)現(xiàn)補腎填精法[50]可以提升雌激素水平，改善臨床癥狀；滋陰平肝補腎法[51]可以有效提高PMS 患者血清E2 水平，降低血清FSH、LH 水平；補腎健脾活血法[52]能從整體上改善PMS 患者的下丘腦-垂體-卵巢軸功能，減輕患者不適癥狀；交通心腎法[53]可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)功能，升高血清E2、NA和β-EP含量，降低FSH、LH、5-HT水平。除上述常用治法外，有學者從營衛(wèi)角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)調(diào)和營衛(wèi)法[54]可以恢復雌激素水平，改善PMS患者生活質(zhì)量。

此外研究發(fā)現(xiàn)[55]，補腎中藥可以調(diào)節(jié)血液中SOD、GSH-Px、MDA 含量，增強抗氧化能力,補腎陽中藥[56]具有擬雌激素樣的作用，可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，如淫羊霍可以提高血清E2水平，改善血清血脂，增加子宮、脾臟、腎上腺比重系數(shù)，提高SOD 活性，降低SDA 水平；菟絲子能清除產(chǎn)生過多的自由基，促進卵泡發(fā)育，增強卵巢激素受體的數(shù)目和功能；仙茅苷能上調(diào)ER的表達，調(diào)節(jié)細胞凋亡，抑制caspase3表達；杜仲葉總黃酮能提高E2、T、ER、β-EP 含量，降低FSH、LH、GnRH 水平。此外補腎調(diào)肝中藥[57]亦可以增加性激素與下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，增強子宮功能，調(diào)節(jié)β-EP 水平；補腎健脾中藥[58]具有抗大鼠卵巢衰老，改善PMS 生殖激素水平的作用。此外補血藥、解表藥也具有改善PMS 患者癥狀的作用，如女貞子可以降低FSH、LH 水平，升高ERβ，抑制細胞凋亡，提高抗氧化能力；葛根也具有雌激素樣作用，可以抑制神經(jīng)元凋亡，下調(diào)bax、上調(diào)5-HT、NE、DA 含量等。因此，需要根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)進行辨證論治，選擇合適的治法及中藥。常見治療PMS 的中藥及作用機制，具體見表1。

8 小結(jié)

圍絕經(jīng)期是影響女性身心健康的一段特殊的時期，諸多因素使得該階段女性的癥狀表現(xiàn)越來越復雜和嚴重。中藥在治療PMS 上有著一定的優(yōu)勢，中醫(yī)藥在整體觀念和辨證論治原則的指導下根據(jù)患者的個體差異進行辨證論治，通過整體調(diào)節(jié)和藥物的多中心、多靶點作用，來改善圍絕經(jīng)期癥狀，提高患者生活質(zhì)量[69]。但由于中藥和中藥復方成分多而雜，各種作用機制之間的認識尚不全面。

表1 圍絕經(jīng)期綜合征的常見中藥作用機制

近年來，隨著分子生物學發(fā)展的不斷深入，PMS的發(fā)病機制也在不斷地豐富。其中，內(nèi)分泌系統(tǒng)中E2，LH、FSH 及ER 含量的改變；免疫系統(tǒng)中T 細胞、CD4+、CD8+的改變及IL-2等白細胞介素的影響；神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、DA、β-EP 等含量的波動；自由基代謝中MDA、SOD、GSH-Px 活性的改變；細胞凋亡基因Bcl-2家族、caspase家族、P53蛋白等的調(diào)控；血管舒縮因子ET、NO、CGRP等的影響，這些機制的研究均為中醫(yī)藥治療PMS 提供了強有力的支持，中醫(yī)藥在PMS 的治療上機制日漸清晰，但是否還有其他的因素的影響還有待于我們更深一步的研究。隨著研究的不斷深入，中藥的其他作用機制也將會逐漸闡明，為PMS 的治療提供可靠的理論依據(jù)。