吳麗娜，謝雁鳴，劉 峘＊＊，張 寅，鹿 琦，莊 嚴(yán)

（1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院 北京 100102；3. 中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院 北京 100872；4. 中國人民解放軍海軍總醫(yī)院 北京 100048）

近30年來，結(jié)腸惡性腫瘤是發(fā)病率上升速度最快的消化道惡性腫瘤，分別占全球癌癥發(fā)病總?cè)藬?shù)和死亡總?cè)藬?shù)的10.2%和9.2%[1]。據(jù)美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫的最新資料顯示[2]，結(jié)腸惡性腫瘤是美國第四大常見惡性腫瘤，僅次于乳腺癌、肺癌和前列腺癌，也是美國癌癥死亡的第二大原因，僅次于肺癌。2012-2016 年美國結(jié)直腸癌標(biāo)化發(fā)病率和死亡率分別為38.6/10 萬和14.2/10萬。預(yù)計2019 年全美新增結(jié)直腸惡性腫瘤患者14.6萬例，死亡人數(shù)5.1 萬例。在中國，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，國內(nèi)結(jié)腸惡性腫瘤的新發(fā)人數(shù)和死亡人數(shù)在十年間均翻了一倍，發(fā)病率和死亡率分別居我國癌癥發(fā)病和死亡的第2 位和第5 位[3]。2018 年我國新增結(jié)直腸癌患者52.1 萬例，死亡人數(shù)24.8 萬例，其標(biāo)化發(fā)病率和死亡率分別為23.7/10 萬和10.9/10萬，嚴(yán)重威脅我國人民的健康。

本研究來源于中國中醫(yī)科學(xué)院自主選題項目，由中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所承擔(dān)。項目名稱為《10 萬例以上惡性腫瘤真實世界中西醫(yī)結(jié)合臨床用藥方案挖掘與評價》，由從事中醫(yī)藥循證評價研究方向的張寅博士負(fù)責(zé)。研究納入全國33家醫(yī)院，均是三級甲等醫(yī)院，其中5家中醫(yī)院、27家西醫(yī)院。從納入研究的33 家三甲醫(yī)院的信息管理系統(tǒng)（hospital informationsystem，HIS）中篩選出結(jié)腸惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)，采用描述性分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對全國結(jié)腸惡性腫瘤患者的人群特征、入院情況、西醫(yī)診斷、聯(lián)合用藥特點及死亡節(jié)氣與時辰進(jìn)行研究，以期為臨床醫(yī)生綜合治療結(jié)腸惡性腫瘤提供參考依據(jù)。

表1 結(jié)腸惡性腫瘤患者的年齡分布

表2 結(jié)腸惡性腫瘤患者的入院方式分布

表3 結(jié)腸惡性腫瘤患者的入院病情分布

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究的數(shù)據(jù)來自全國33 家大型三甲醫(yī)院HIS電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，選取時間范圍為2001 年12 月至2016 年5 月，提取“結(jié)腸惡性腫瘤”患者的住院信息。數(shù)據(jù)分析主要集中在一般信息、西醫(yī)診斷、檢查化驗、醫(yī)囑用藥。本研究所涉及的倫理問題，已經(jīng)提交并通過中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會的審批（2011-11）。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

數(shù)據(jù)來源于全國33家不同醫(yī)院的醫(yī)療信息系統(tǒng)，需對數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化來提高數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性。根據(jù)《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼》（ICD-10），結(jié)合說明書適應(yīng)癥的特征，對西醫(yī)診斷進(jìn)行規(guī)范化；西醫(yī)藥品名稱采用ATC 編碼，中醫(yī)藥品名稱參照醫(yī)保編碼進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。化學(xué)藥品按藥理作用分類，中成藥按功能主治分類。

1.3 數(shù)據(jù)提取

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腸鏡病理學(xué)檢查或術(shù)后病理確診為結(jié)腸惡性腫瘤；出院第一診斷為“結(jié)腸惡性腫瘤”。

表4 結(jié)腸惡性腫瘤患者的住院天數(shù)分布

表5 結(jié)腸惡性腫瘤患者的住院總費用分布

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥100 歲；住院天數(shù)≥365天；住院費用≤1000元。

1.4 數(shù)據(jù)分析

本研究應(yīng)用SAS 9.3 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，分析指標(biāo)包括年齡、性別、入院方式及病情、住院天數(shù)及費用、西醫(yī)診斷情況、死亡節(jié)氣與時辰等。采用SPSS Clementine 12.0 數(shù)據(jù)挖掘軟件對用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 人群特征

本研究共納入22691 例結(jié)腸惡性腫瘤患者，包括男性13522 例（59.59%），女性8486 例（37.40%），性別記錄缺失683 例，男女性別比例為1.59∶1。年齡記錄缺失4707 例，患者平均年齡60.29 歲。年齡分層以45-65 歲患者最多，其次為65 歲以上，合計占患者總數(shù)的85.90%。見表1。

2.2 基本信息特征

患者多由門診入院（91.64%），入院病情以一般居多（94.47%），住院天數(shù)一般在1 個月以內(nèi)（86.84%），住院費用最常見的區(qū)間為1 萬元以下（49.10%），住院費用類別多數(shù)為醫(yī)保（59.97%），基于治療結(jié)局判定總有效率44.63%。見表2-表7。

2.3 西醫(yī)診斷情況

患者西醫(yī)診斷涉及病種廣泛，高血壓、糖尿病、肝惡性腫瘤、腸梗阻及貧血等疾病的診斷頻數(shù)較高。見表8。

表6 結(jié)腸惡性腫瘤患者的住院費用類別分布

2.4 中醫(yī)證候分布

有中醫(yī)證候記錄者520 例，其中虛證279 例，實證241 例。中醫(yī)證候分布中，脾氣虧虛證居首位（20.77%），氣陰兩虛證次之（16.73%），兩者共占比37.50%。（見表9）

2.5 聯(lián)合用藥規(guī)律

2.5.1 中西藥物類別聯(lián)合使用分析

尋找中藥功效與西藥藥理之間的相關(guān)性，本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖將結(jié)果進(jìn)行可視化展示，粗線表示聯(lián)合使用頻率≥20.7%；虛線表示聯(lián)合使用頻率≤2.83%；細(xì)實線表示2.83% < 聯(lián)合使用頻率< 20.7%。由圖1可見，清熱解毒劑與抗代謝細(xì)胞毒類藥、免疫調(diào)節(jié)藥、抗生素藥之間聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)度最強。（見圖1）

2.5.2 中西藥物品種聯(lián)合使用分析

尋找中藥品種與西藥藥品之間的相關(guān)性，本研究通過關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖將結(jié)果進(jìn)行可視化展示，粗線表示聯(lián)合使用頻率≥7.6%；虛線表示聯(lián)合使用頻率≤2.25%；細(xì)實線表示2.25% < 聯(lián)合使用頻率< 7.6%。由下圖可見，復(fù)方苦參注射液與奧沙利鉑、胸腺肽注射液之間聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)度最強。（見圖2）

表7 結(jié)腸惡性腫瘤患者的治療結(jié)局分布

2.6 死亡時間特點

2.6.1 死亡節(jié)氣

結(jié)腸惡性腫瘤患者死亡總?cè)藬?shù)535 例，將患者的死亡時間轉(zhuǎn)換為對應(yīng)的節(jié)氣。死亡人數(shù)相對較高的散在節(jié)氣包括：霜降、冬至、驚蟄、清明、立夏、立春和芒種，尤其是冬至和驚蟄，各占5.79%；死亡人數(shù)相對較低的散在節(jié)氣包括：谷雨、立秋、秋分、立冬、小雪、大雪和大寒，尤其是小雪，占2.43%。（見表10、圖3）

2.6.2 死亡時辰

結(jié)腸惡性腫瘤患者死亡總?cè)藬?shù)535 例，將患者的死亡時間轉(zhuǎn)換為對應(yīng)的時辰。死亡人數(shù)較高的時辰為申時（20.37%），其次為子時、巳時，死亡人數(shù)較低的時辰為寅時（2.43%），其次為丑時、戌時。（見表11、圖4）

3 討論

3.1 結(jié)腸惡性腫瘤患者以中老年人居多且男性多見

基于HIS 電子醫(yī)療數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，男女性別比例為1.59∶1，平均年齡60.29 歲，45 歲以上的患者占85.9%，提示我國結(jié)腸惡性腫瘤發(fā)病以中老年人為主，男性多于女性，基本反映了真實世界的人群特征，與國內(nèi)外報道一致[4-5]。其解釋原因可能包括：①結(jié)腸息肉是腸粘膜疾病中最常見的病變，致使罹患結(jié)腸惡性腫瘤的風(fēng)險升高5倍以上[6]，特別是對于腺瘤性結(jié)腸息肉，癌變率約為9.4%[7]。美國則通過切除結(jié)腸息肉來預(yù)防腫瘤的發(fā)生，可使每年發(fā)病率減少約3%[8]。隨年齡增長，機體功能日漸減退，腸道功能逐漸紊亂，致使結(jié)腸息肉的檢出率增高，40歲以上人群中患病率高達(dá)30%以上，且腺瘤性結(jié)腸息肉比例增加[9]。同時，老年患者的原癌基因BRAF突變率較高，一旦基因突變，細(xì)胞發(fā)生凋亡或癌變，更易導(dǎo)致結(jié)腸惡性腫瘤的發(fā)病[10]。故我國應(yīng)普及中老年患者的電子腸鏡檢查，提供全國范圍的篩查計劃，從而提高結(jié)腸惡性腫瘤的早期診斷率[11]。②現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，結(jié)腸惡性腫瘤發(fā)病責(zé)之人體正氣虧虛，癌毒發(fā)于內(nèi),無力抵御，留滯腸腑，常與濕邪、痰濁、瘀血、熱毒等病邪互結(jié)，結(jié)而為腫所致[12]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載：“正氣內(nèi)存，邪不可干?！敝欣夏耆梭w質(zhì)相對較差，邪即可乘虛而入，虛邪留滯，臟腑虛損，氣機失調(diào)，運化失職，漸致痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊，下注腸腑，導(dǎo)致結(jié)腸惡性腫瘤的罹患風(fēng)險明顯增加[13]。③男性結(jié)腸惡性腫瘤的發(fā)病多于女性，原因可能是女性體內(nèi)較高水平的雌激素發(fā)揮著保護(hù)性作用[14]。另外，這可能與男性不良嗜好較女性常見有關(guān)，長期吸煙和高水平酒精攝入是結(jié)腸惡性腫瘤的兩大已知風(fēng)險因素[15]。吸煙與BRAF 突變、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定、CpG 島高甲基化的結(jié)腸惡性腫瘤形成密切相關(guān)[16]。酒精可能通過增強粘膜炎癥，促使炎癥細(xì)胞因子和趨化因子升高，誘導(dǎo)結(jié)腸惡性腫瘤的發(fā)生[17]。本研究建議吸煙者和酗酒者盡可能地戒煙戒酒，降低結(jié)腸惡性腫瘤的罹患風(fēng)險。

表8 結(jié)腸惡性腫瘤患者的西醫(yī)診斷分布（按頻數(shù)排序，節(jié)選前20位）

表9 結(jié)腸惡性腫瘤患者的中醫(yī)證候分布

圖1 中西藥物類別聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

圖2 中西藥物品種聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表10 結(jié)腸惡性腫瘤患者的死亡節(jié)氣分布

圖3 結(jié)腸惡性腫瘤患者的死亡節(jié)氣分布

表11 結(jié)腸惡性腫瘤患者的死亡時辰分布

圖4 結(jié)腸惡性腫瘤患者的死亡時辰分布

3.2 結(jié)腸惡性腫瘤患者的西醫(yī)診斷特征分析

就臨床診斷特征而言，除結(jié)腸惡性腫瘤的診斷外，患者還涉及其他多種惡性腫瘤，包括肝惡性腫瘤、肺惡性腫瘤等，這可能與轉(zhuǎn)移性擴散相關(guān)。結(jié)腸惡性腫瘤最易發(fā)生肝臟和肺轉(zhuǎn)移，肝臟是75%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一站，其次是肺[18]。完全切除肝臟和肺轉(zhuǎn)移瘤可以明顯延長患者的生存期，一旦放棄接受任何治療，則轉(zhuǎn)移性結(jié)腸惡性腫瘤患者的中位生存期少于10個月，5年生存率低于5%[19]。另外，本研究結(jié)果顯示腸梗阻、貧血是結(jié)腸惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，與相關(guān)報道一致[20-21]。一方面，結(jié)腸惡性腫瘤通常呈浸潤性生長，向腸壁四周蔓延使腸腔狹窄引發(fā)惡性腸梗阻[22]。瘤體生長侵蝕腸壁血管引起下消化道出血，長期慢性出血導(dǎo)致貧血。另一方面，結(jié)腸惡性腫瘤化療產(chǎn)生不同程度的毒副作用，均進(jìn)一步加重腸梗阻和貧血。例如，神經(jīng)毒性致使自主神經(jīng)病變產(chǎn)生麻痹性腸梗阻、腎毒性使促紅細(xì)胞生成素合成減少導(dǎo)致貧血[23]。此外還包括高血壓、糖尿病等人群常見基礎(chǔ)疾病，是代謝綜合征的組成部分，無論男性和女性，均增加結(jié)腸惡性腫瘤的患病風(fēng)險[24]。通過激素、炎癥、代謝等多種潛在機制的相互作用，破壞人體正常的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和凋亡異常、氧化應(yīng)激增加、新生血管形成、炎癥細(xì)胞因子上調(diào)、腫瘤相關(guān)信號通路異常激活，極大地促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[25-27]。

3.3 結(jié)腸惡性腫瘤患者的臨床聯(lián)合用藥特點

結(jié)腸惡性腫瘤早期癥狀不明顯，20%的患者初診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，錯過手術(shù)根治的最佳時間，采用輔助化療是目前臨床上最有效的治療方式之一[28-29]?；熾m提高了患者的生存率，但同時也帶來諸多毒副作用，與中醫(yī)辨證施治相結(jié)合能夠達(dá)到增效減毒的效果[30]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清熱解毒劑與抗代謝細(xì)胞毒類藥、免疫調(diào)節(jié)藥之間聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)度最強；復(fù)方苦參注射液與奧沙利鉑、胸腺肽注射液之間聯(lián)合使用的關(guān)聯(lián)度最強，提示清熱解毒和輔助化療在綜合治療結(jié)腸惡性腫瘤中占主導(dǎo)地位。氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣與奧沙利鉑進(jìn)行化療的抗腫瘤作用顯著，尤其是對高危因素Ⅱ期及Ⅲ期結(jié)腸惡性腫瘤術(shù)后的患者，其臨床受益尤為明顯[31]。復(fù)方苦參注射液由苦參、白土苓提煉而成，現(xiàn)代研究證實[32-33]，其有效成分主要包括苦參堿、氧化苦參堿和槐果堿，能顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化、阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖、降低端粒酶活性、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、升高白細(xì)胞數(shù)量，且聯(lián)合化療具有協(xié)同作用。

《醫(yī)宗必讀·積聚》云：“積之成也，正氣不足，后邪氣踞之?！北狙芯拷Y(jié)果顯示，中醫(yī)證候分布中脾氣虧虛證占比最高（20.77%），氣陰兩虛證次之（16.73%），提示脾氣虛是結(jié)腸惡性腫瘤的主要表現(xiàn)，這與相關(guān)文獻(xiàn)報道一致[34]?！吧浦尾≌?，唯在調(diào)和脾胃?！苯Y(jié)腸惡性腫瘤患者脾氣本虛，加之化療損傷人體正氣，故在藥物使用時應(yīng)注重補脾益氣，扶正固本，即所謂“正盛邪自祛”[35]。本研究結(jié)果可見，臨床常聯(lián)合使用歸屬免疫調(diào)節(jié)藥范疇的胸腺肽注射液來提升患者免疫力，這與中醫(yī)扶正祛邪的觀念一致。中醫(yī)藥通過多環(huán)節(jié)、多途徑和多靶點起效，在控制癌痛、減輕化療毒副作用、增強機體免疫功能、防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等多方面顯示出其獨特的優(yōu)勢[36]。

3.4 結(jié)腸惡性腫瘤患者死亡時間規(guī)律分析

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載：“人以天地之氣生，四時之法成?！泵鞔_地指出人與天地同氣同律，采用節(jié)氣、時辰等與外界息息相關(guān)的時間標(biāo)準(zhǔn)，來說明人體生理活動、病理變化與自然密不可分，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“天人合一”的整體觀念[37]。二十四節(jié)氣按太陽周年運動軌跡劃分為24 等份，標(biāo)志氣在一年內(nèi)的時序變化，反映萬物生、長、化、收、藏的演變過程，因此人體疾病的發(fā)生、加重、死亡都必然受到節(jié)氣交替的影響[38]。久病之人，機體陰陽失調(diào)，則節(jié)氣變更之時，易發(fā)生激烈變化，調(diào)節(jié)適應(yīng)力也相對不足，進(jìn)而使病情加重或惡化，甚至死亡。正如彭子益所說：“節(jié)與節(jié)之間，是滑利的。一到節(jié)上，便難過去。”根據(jù)死亡節(jié)氣的研究結(jié)果可見，節(jié)氣為冬至和驚蟄時，雖死亡人數(shù)最多，但與其他節(jié)氣的死亡人數(shù)無較大差別，故結(jié)腸惡性腫瘤死亡人群在節(jié)氣分布方面無明顯規(guī)律性。

十二時辰是將十二地支作為每日節(jié)律，對應(yīng)人體十二經(jīng)脈，說明機體一晝夜中陰陽消長及盛衰的情況[39]?！恫貧夥〞r論》曰：“夫邪氣之客于身也……至其所不勝而甚，至于所生而持，自得其位而起”。本研究結(jié)果顯示，結(jié)腸惡性腫瘤患者在申時死亡人數(shù)最多，寅時最少。其一，結(jié)腸惡性腫瘤以脾氣虛弱為本，依據(jù)五行相生相克關(guān)系，水生木，木克土，逢申時膀胱經(jīng)旺，水得生矣，滋水涵木，木乘脾土，脾胃亦傷，與“至其所不勝而甚”相統(tǒng)一，病情多進(jìn)一步加重或惡化，故死亡人數(shù)比例最高。其二，寅時氣血流注肺經(jīng)，肺經(jīng)當(dāng)令，通過肺的宣發(fā)肅降，使人體氣血重新得到合理地分配，維持全身各器官的生理功能[40]。因肺與大腸相表里，肺經(jīng)旺時，大腸功能亦上升，與“自得其位而起”相統(tǒng)一，病情多處于穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)的狀態(tài)，故死亡人數(shù)比例最低。

3.5 研究的局限性

基于HIS電子醫(yī)療系統(tǒng)評價真實世界的研究貼近臨床實際，具有海量數(shù)據(jù)、維度豐富、來源可靠等優(yōu)勢，保證研究的真實性和客觀性，但利用HIS數(shù)據(jù)的回顧性分析也有其劣勢，并非基于臨床科研為導(dǎo)向設(shè)計的專用數(shù)據(jù)庫，不可避免地存在數(shù)據(jù)缺失和混雜因素，導(dǎo)致結(jié)果可能出現(xiàn)潛在偏倚。因此，對本研究結(jié)果在臨床應(yīng)用時也應(yīng)考慮其局限所在。

3.6 小結(jié)

基于HIS電子醫(yī)療數(shù)據(jù)，本研究較為客觀、全面地分析了結(jié)腸惡性腫瘤患者的實際臨床特征，符合疾病預(yù)后和治療的一般規(guī)律。真實世界結(jié)腸惡性腫瘤患者以中老年人居多，男性多于女性，合并西醫(yī)診斷涉及病種廣泛，建議45歲以上的中老年人積極治療基礎(chǔ)病，預(yù)防并發(fā)癥，定期進(jìn)行電子結(jié)腸鏡檢查，以提高早期診斷率，延長生存期。結(jié)腸惡性腫瘤的臨床治療以西醫(yī)手術(shù)為主，術(shù)后化療為輔，并與中醫(yī)藥相結(jié)合，充分發(fā)揮中醫(yī)的特色與優(yōu)勢，進(jìn)一步提高臨床療效。