COPD是呼吸系統(tǒng)最為常見的慢性炎癥性疾病,其患病率較高,尤其在老年人群中。目前，在世界范圍內，COPD是引起死亡的四大病因之一[1]。在我國，COPD的發(fā)病率和死亡率也居高不下。據(jù)統(tǒng)計,我國現(xiàn)在大約有超過五千萬的COPD病人，主要為老年病人，而且數(shù)量逐年上升，該病總死亡人數(shù)占全球的31.1%[2]。在導致COPD的諸多病因中感染因素占主要地位，炎癥及氧化應激是COPD發(fā)病的主要機制[3]。

血清胱抑素-C(cystatin，Cys-C)又名半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是從血清中分離出來的一種新型半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是半胱氨酸蛋白酶抑制超家族的新成員。已有研究表明，Cys-C的表達水平可能與COPD的發(fā)病和病情嚴重程度相關[4]，其通過影響蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)的平衡等機制參與COPD病情的進展[5]。本研究通過對我院臨床病例進行回顧性分析,探討血清Cys-C水平在COPD中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標準：收集本院急診病房 2018年1～12月132例COPD病人，參考2018版COPD全球倡議(GOLD)診斷標準[6]，年齡58～93歲。排除標準：排除心腦血管、肝、腎疾病和DM等可能對血清Cys-C水平有影響的疾病以及COPD極重度需要機械通氣的病人。剔除標準：治療過程未結束即自行出院終止治療或轉院失訪者。

將132例COPD病人歸入病例組，按病情分為2個亞組，其中穩(wěn)定期(咳嗽、咳痰、氣促等癥狀相對穩(wěn)定或癥狀較輕)54例為COPD穩(wěn)定期組，急性加重期(咳嗽、咳痰、氣促等癥狀較重，痰量增多，為膿痰，可伴隨發(fā)熱等癥狀)78例為COPD急性加重期(AECOPD)組。組間一般臨床資料之間的差異無統(tǒng)計學意義。同時選擇同期在我院體檢中心進行體檢的90名老年健康人群作為對照組。所有病人自愿簽署知情同意書。同時，本研究得到我院倫理委員會的批準。

1.2 方法 病人入院后，次日晨起空腹采集靜脈血，采用ELISA雙抗體夾心法，嚴格按照試劑盒說明進行操作，檢測血清Cys-C、降鈣素原(PCT)、CRP水平。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 對照組與病例組病人年齡、性別構成、BMI、高血壓和DM及吸煙飲酒等病史的比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般情況比較(n，%)

2.2 各組血清Cys-C、PCT、CRP水平比較 COPD穩(wěn)定期組病人血清Cys-C、PCT、CRP水平均高于對照組(P<0.01)；AECOPD組病人血清Cys-C、PCT、CRP水平高于COPD穩(wěn)定期組(P<0.01)。見表2。

表2 各組血清Cys-C、PCT、CRP水平比較

2.3 病例組血清Cys-C水平與PCT、CRP之間的關系 相關性分析顯示,血清Cys-C水平與PCT、CRP均成正相關(r=0.452、0.392，P<0.05)。

2.4 Cys-C作為COPD病人感染及炎癥反應的血清學指標的敏感度及特異性 血清Cys-C與PCT作為COPD病人感染的血清學指標ROC的AUC分別為0.933，0.890。血清Cys-C與CRP作為COPD病人炎癥反應的血清學指標的ROC的AUC分別為0.933，0.958。ROC曲線結果顯示，Cys-C作為COPD病人感染及炎癥反應的血清學指標的敏感度及特異性分別為87.2%，92.6%。見圖1。

圖1 病例組血清Cys-C與PCT、CRP的ROC曲線

3 討論

COPD是一種以不完全可逆性氣流受限為主要特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，因肺功能進行性減退，嚴重影響病人的勞動力和生活質量。COPD造成巨大的社會和經(jīng)濟負擔，世界銀行及世界衛(wèi)生組織的研究表明，至2020年COPD將成為世界疾病經(jīng)濟負擔的第5位。目前，在我國老年人群中，COPD患病率及致死率均較高[7]。

目前認為COPD的實質是氣道及肺組織的慢性非特異性炎癥反應。其病因及發(fā)病機制有：吸煙，長期接觸粉塵、有害氣體，空氣污染，感染，蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應激及炎癥反應等，其中，感染及炎癥反應占主要地位。因此，及時有效地控制感染和炎癥反應對治療COPD至關重要。目前，我們所熟知的可用于評價感染及炎癥程度的血清學標記物分別為PCT和CRP，對于Cys-C是否可作為反映COPD感染及全身炎癥程度的血清學標記物的研究相對較少?，F(xiàn)在有少量研究表明血清Cys-C水平在COPD的發(fā)生發(fā)展中有上升趨勢[8-9]。

Cys-C是第二超家族半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的新成員，因其在體內的生成速度恒定不變，血清濃度不受年齡、性別以及肌肉組織等的影響，較血肌酐能更好地反映腎小球的濾過功能，被臨床公認為腎損傷的標記物[10]。然而，Cys-C不僅可以作為腎功能損傷的生物學標記物，其與呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病也有相關性[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，在肺氣腫病人的氣道中檢測到血清Cys-C水平升高[12]。也有研究表明，因COPD死亡的老年病人的血清Cys-C水平明顯高于健康者，由此說明血清Cys-C水平可能與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關[13]。

本研究通過對我院臨床病例進行回顧性分析，結果表明Cys-C在穩(wěn)定期COPD病人血清中升高，在AECOPD病人中進一步升高；同時，COPD病人的血清Cys-C水平與PCT、CRP均成正相關，由此說明Cys-C既可以作為COPD病人的感染性指標，也可作為炎癥反應的血清學指標。ROC曲線結果顯示，Cys-C作為COPD病人感染及炎癥反應的血清學指標的敏感度及特異性分別為87.2%和92.6%。

我們推測，COPD病人血清Cys-C水平升高的原因可能與以下情況有關：(1)COPD病人氣道長期處于慢性炎癥狀態(tài)，誘導相關炎癥因子分泌，激活機體的炎癥細胞如中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等，導致上述炎癥細胞趨化和活化。其中，中性粒細胞的活化和聚集是COPD炎癥過程的一個重要環(huán)節(jié)。中性粒細胞在病人氣道內聚集，釋放大量彈性蛋白酶，致使蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，從而導致病人血清中Cys-C水平升高[14]。(2)COPD發(fā)作多由呼吸道感染所致,急性期感染更加嚴重，細菌可導致炎癥細胞在血液中聚集,釋放出大量Cys-C[15]。(3) COPD病人氧化應激反應增加，產(chǎn)生大量氧化物，氧化物可直接作用并破壞許多生化大分子，還可以引起蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，促進炎癥反應，使病人血清中Cys-C水平升高。目前最新的研究表明，Cys-C水平與COPD發(fā)病以及疾病進展密切相關[16],這與我們的研究結果相同。

綜上所述，血清Cys-C可能是反映COPD病人感染及炎癥反應的血清學標志物，對指導COPD臨床治療及評價預后提供幫助。由于本研究樣本容量有限，對于Cys-C在 COPD中的臨床意義尚有待進一步大樣本前瞻性研究。