陳銘，王偉，田少江

1錦州醫(yī)科大學(xué)十堰市人民醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地, 湖北十堰442000；2十堰市人民醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院)

目前，我國有150～200萬例終末期腎病患者[1]。終末期腎病治療費用高且死亡率高，大大增加了醫(yī)療費用和社會負(fù)擔(dān)。受經(jīng)濟(jì)、技術(shù)、社會因素等限制，我國多數(shù)終末期腎臟病患者透析充分性未達(dá)標(biāo)，引起如營養(yǎng)不良、腎性骨病、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及血脂代謝紊亂等一系列并發(fā)癥。近年，中大分子物質(zhì)清除不足引起的沉積性血管、神經(jīng)和軟組織損害逐漸受到重視。透析相關(guān)附著點炎是由于β2微球蛋白清除不足及甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的附著點區(qū)病變，但大多數(shù)透析患者在附著點處沒有腫脹和疼痛，容易引起漏診和誤診?，F(xiàn)對1例確診的透析相關(guān)附著點炎的臨床資料及實驗室、影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析，以探討其有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者男，47歲，因“維持性血液透析6年余，雙膝及雙足疼痛1年”于2019年8月入院。患者入院前1年開始出現(xiàn)雙膝疼痛，以髕骨遠(yuǎn)端明顯，雙足疼痛,以跟腱處明顯，與活動無明顯相關(guān)，疼痛程度較重，影響正常生活及睡眠。未行特殊檢查及治療，疼痛持續(xù)存在。既往有高血壓、冠心病、消化道出血病史，維持5次/2周單純血液透析治療，自2019年6月，間斷加做血液濾過及血液灌流治療。本次入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏66次/min，呼吸20次/min，血壓150/100 mmHg。神志清楚，輪椅推入，查體合作。慢性腎病容，貧血貌。心肺腹查體未見明顯陽性體征，雙下肢無明顯水腫，雙髕骨遠(yuǎn)端及雙足跟腱處壓痛，雙足跟腱增粗，膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)屈、伸、旋轉(zhuǎn)活動均受限。VSA評分7分，查尿素氮 11.85 mmol/L(1.8～7.1 mmol/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，肌酐 694.7 μmol/L(44～106 mmol/L)，胱抑素C 6.19 mg/L(0.51～1.09 mg/L)，血β2微球蛋白 14.70 mg/L(1～3 mg/L)，甲狀旁腺激素 335.7 pg/mL(12～65 pg/mL)，鈣 2.45 mmol/L(2.05～2.55 mmol/L)，磷 1.82 mmol/L(0.8～1.45 mmol/L)，余血常規(guī)、肝功能、凝血功能等相關(guān)檢查均未見明顯異常。下肢血管彩超示：雙下肢動脈粥樣硬化，雙下肢靜脈未見明顯異常。入院診斷：1.雙膝及雙足疼痛查因：缺血性肌??？尿毒癥周圍神經(jīng)病;2.慢性腎臟病5期,腎性貧血,腎性高血壓,腎性骨病,尿毒癥心肌病;3.冠心病,缺血性心肌病,新功能Ⅱ級;4.慢性胃炎。

入院后完善跟腱彩超示：雙側(cè)跟腱增厚，內(nèi)纖維回聲紊亂不均，呈片狀回聲增強(qiáng)，無明顯占位效應(yīng)，肌腱見少量異常血流信號。髕韌帶彩超示：雙側(cè)髕韌帶增粗，內(nèi)纖維回聲紊亂不均，呈點片狀回聲增強(qiáng)，髕韌帶上可見少量骨贅形成，無明顯占位效應(yīng)，髕韌帶見少量異常血流信號。膝關(guān)節(jié)MRI示：膝關(guān)節(jié)腔少量積液，膝周軟組織稍腫脹，見絮狀高信號影。髕骨、股骨髁骨質(zhì)見斑片狀稍高信號影。內(nèi)外側(cè)半月板見片狀稍短T1信號影，未波及關(guān)節(jié)面。在查閱中英文相關(guān)文獻(xiàn)后，結(jié)合患者病史特點、臨床表現(xiàn)、體格檢查、輔助檢查資料，考慮診斷：1.透析相關(guān)附著點炎;2.慢性腎臟病5期,腎性貧血,腎性高血壓,腎性骨病,尿毒癥心肌病;3.冠心病,缺血性心肌病,新功能Ⅱ級;4.慢性胃炎。

囑患者低鹽、低脂、低磷、優(yōu)蛋白膳食，適度運動，避免附著點區(qū)損傷因素，避免腎損傷因素，予以增加透析次數(shù)為3次/周，更換透析模式為血液透析聯(lián)合血液濾過及血液灌流，靜脈滴注還原型谷胱甘肽1.2 g,1次/d；靜脈注射左卡尼汀注射液5 mL，1次/d；氯沙坦100 mg，口服，1次/d；阿爾法骨化醇軟膠囊0.5 g,口服,1次/晚；碳酸司維拉姆片0.8 g ,口服,3次/d；阿托伐他汀鈣片20 mg，口服,1次/晚；局部涂擦非甾體抗炎藥物及紅外線微波等治療，共計治療20 d。出院時患者自覺雙膝及雙足疼痛情況較入院改善，VSA評分5分?；颊叱鲈汉?月復(fù)查血β2微球蛋白 8.21 mg/L，甲狀旁腺激素 293.0 pg/mL，鈣 2.54 mmol/L，磷 1.56 mmol/L，患者雙膝及雙足疼痛情況較前明顯好轉(zhuǎn)，VSA評分3分，但仍無法長時間進(jìn)行膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)正?；顒?。筆者將繼續(xù)動態(tài)追蹤患者復(fù)查結(jié)果及病情變化情況。

注：A：髕韌帶增粗；B：髕韌帶內(nèi)血流信號豐富；C：髕韌帶內(nèi)散在鈣化灶；D：髕韌帶內(nèi)可見骨贅形成。

圖1 患者右側(cè)髕韌帶彩超圖像

圖2 患者右膝關(guān)節(jié)MRI圖像

2 討論

腎透析相關(guān)骨關(guān)節(jié)病是指慢性腎功能衰竭患者接受長期透析治療后發(fā)生于肌肉骨骼關(guān)節(jié)的疾病。它是長期透析患者常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要包括結(jié)晶物沉積關(guān)節(jié)炎、淀粉樣腕管綜合征、慢性關(guān)節(jié)疾病、破壞性關(guān)節(jié)疾病、囊性骨損害等。既往對于腎透析相關(guān)骨關(guān)節(jié)病的研究多集中于淀粉樣變性、腕管綜合征等，而有關(guān)附著點(肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)囊等組織與骨連接部位)病變的研究國內(nèi)外文獻(xiàn)均鮮有報道。

據(jù)國外一項臨床實驗報道，在330例血液透析或腹膜透析患者中，使用肌骨超聲檢查發(fā)現(xiàn)165例患者至少有一處附著點病變，患病率50%，在165例患者中有4例探測到能量多普勒超聲信號;在330例非透析健康人中，采用同樣的檢查手段及評判方法，只有54例有附著點病變，患病率16.4%，54例均未探測到能量多普勒超聲信號。血液透析組較健康組附著點區(qū)病變的發(fā)生率明顯升高[2]。維持性透析時間在5年內(nèi)的透析相關(guān)附著點炎發(fā)生率低于50%，10年后約為65%, 15年后發(fā)生率幾乎達(dá)100%。Brountzos等[3]發(fā)現(xiàn)下肢附著點病變程度在透析史>10年以上的患者中最為顯著。相關(guān)研究[4]表明，BMI值與透析相關(guān)附著點炎的發(fā)生呈線性增長，考慮其原因可能是隨著BMI值升高，肌腱末端受到的機(jī)械應(yīng)力隨之增大，從而導(dǎo)致附著點病理改變。國內(nèi)一組研究表明，年齡大于50周歲維持性血液透析患者比年齡小于50周歲維持性血液透析患者透析相關(guān)下肢附著點的發(fā)病率明顯升高。國外一項研究[3]結(jié)果顯示，血液透析及腹膜透析患者附著點炎的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但該實驗未控制患者維持透析時間及患者基本情況。綜上，筆者認(rèn)為，透析時間長、BMI值高、年齡大可能是發(fā)生透析相關(guān)附著點病變的危險因素，不排除透析方式對透析相關(guān)附著點炎的影響。

維持性透析患者的血液及淀粉樣沉積物中存在晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)修飾的β2微球蛋白，β2微球蛋白-AGE可作用于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞, 刺激白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子α、白介素-6等促炎癥因子分泌從而損傷附著點區(qū)[5]。慢性腎臟病患者存在鈣、磷等礦物質(zhì)代謝及內(nèi)分泌功能紊亂，如甲狀旁腺激素(PTH)升高。Hussein等[6]在對50例維持性血液透析合并高PTH患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PTH水平導(dǎo)致Ca及PO4水平升高，從而使肌腱、韌帶等發(fā)生鈣化、扭曲、變形、回聲結(jié)構(gòu)改變，本研究中，患者也出現(xiàn)高β2微球蛋白血癥及甲狀旁腺功能亢進(jìn)。故筆者認(rèn)為，β2微球蛋白在附著點區(qū)沉積及甲狀旁腺功能亢進(jìn)等共同參與了透析相關(guān)附著點炎的發(fā)病過程。

國外相關(guān)研究[2]發(fā)現(xiàn)，透析相關(guān)附著點炎的發(fā)病類型為跟腱附著點(14.2%)、髕骨遠(yuǎn)端附著點(12.4%)、髕骨近端附著點(10.6%)、股四頭肌附著點(9.1%)。國內(nèi)對一組診斷考慮透析相關(guān)附著點炎的234例患者進(jìn)行研究[7]發(fā)現(xiàn)，跟腱受累78例、髕腱受累72例、股四頭肌腱受累70例、跖底筋膜受累14例。故筆者認(rèn)為，跟腱、髕骨遠(yuǎn)端即髕腱、髕骨近端即股四頭肌腱為透析相關(guān)附著點炎的好發(fā)部位，該觀點仍需大量實驗數(shù)據(jù)證實。

透析相關(guān)附著點炎臨床上常以關(guān)節(jié)附近區(qū)域附著點處疼痛為主要表現(xiàn)；體格檢查多可在受累附著點區(qū)觸及腫大的肌腱/韌帶，局部壓痛，相關(guān)受累附著點區(qū)正?；顒邮芟?。透析相關(guān)附著點炎的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為組織病理學(xué)檢測，但受倫理、患者接受度、實踐經(jīng)驗等多方面因素限制；另外，由于患者強(qiáng)化透析后血清學(xué)指標(biāo)可改善，影像學(xué)則無明顯變化，故目前透析相關(guān)附著點炎診斷多依據(jù)影像學(xué)檢查。肌骨超聲以其便捷、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)等優(yōu)點在透析相關(guān)附著點炎的診斷中扮演著越來越重要的角色。早期在影像學(xué)上常表現(xiàn)為骨量減少和囊性變；隨著病程進(jìn)展，肌腱增厚和韌帶骨贅形成為透析相關(guān)附著點炎主要表現(xiàn)[7]，臨床上目前常采用格拉斯哥超聲附著點評分系統(tǒng)及能量多普勒超聲信號技術(shù)幫助診斷。MRI檢查可見肌腱增厚、肌腱內(nèi)部回聲紊亂、骨髓水腫等異常信號，并且在發(fā)現(xiàn)附著點部位軟組織病變方面具有很大優(yōu)勢，可協(xié)助診斷早期病變[8]。但由于MRI檢查存在昂貴、耗時、分布欠廣等缺點，故不推薦MRI作為透析相關(guān)附著點炎的首選檢查。另外，透析相關(guān)附著點炎的診斷還需要排除其他疾病，如銀屑病相關(guān)附著點炎、強(qiáng)制性脊柱炎相關(guān)附著點炎、幼年附著點炎等。

國內(nèi)外均鮮有報道透析相關(guān)附著點炎的治療方法。本研究團(tuán)隊結(jié)合透析相關(guān)附著點炎發(fā)病機(jī)制及本例患者治療經(jīng)驗，制定了以清除β2微球蛋白、糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、飲食生活方式干預(yù)、局部治療等為基本原則的治療方案。治療要點如下：①清除β2微球蛋白：a.增加透析次數(shù)：患者入院后增加為每周3次血液凈化治療。b.聯(lián)合多種透析模式：患者入院后更換為血液透析聯(lián)合血液濾過及血液灌流。常規(guī)的血液透析是通過彌散的原理，對于分子量<500 Da的物質(zhì)可有效清除，但對于β2微球蛋白的清除效果較差；血液濾過利用了對流的原理，血液灌流則利用了非特異性吸附作用，故能夠使β2微球蛋白明顯降低。c.選擇合適透析器：患者入院后選擇膜孔徑大及孔徑分布偏大的透析器。李杰等[9]通過比較F6HPS聚砜膜透析器及Prims1350聚砜膜透析器對β2微球蛋白的清除效果，發(fā)現(xiàn)使用Prime1350 HFDR透析器(膜孔徑較大),患者體內(nèi)β2微球蛋白清除效果更顯著。d.保護(hù)殘余腎功能：避免腎損傷因素，避免使用腎毒性藥物，避免透析過程中發(fā)生低血壓，口服ACEI及ARB類藥物。相關(guān)研究[10]發(fā)現(xiàn)，殘余尿量多者，能夠持續(xù)性地清除體內(nèi)毒素物質(zhì)，而且透析時的超濾量亦可減少，腎臟血流動力學(xué)較穩(wěn)定，氧自由基和炎癥因子產(chǎn)生較少，刺激產(chǎn)生的β2微球蛋白亦較少。e.糾正體內(nèi)微炎癥狀態(tài)：患者入院后靜脈使用還原谷胱甘肽、左卡尼汀，口服ARB、他汀類、骨化三醇藥物。慢性腎臟病患者體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)，炎癥介質(zhì)及氧自由基產(chǎn)生可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，可能同時激活淋巴系統(tǒng)，使得血清β2微球蛋白產(chǎn)生增多，并且在炎癥介質(zhì)介導(dǎo)下會促使β2微球蛋白-AGE更加容易沉積于局部組織中。②糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)：a.控制高磷血癥：研究[11～14]發(fā)現(xiàn)升高的血磷可以促使甲狀旁腺分泌PTH,而PTH升高后可促使骨組織釋放大量的磷,加重高磷血癥,從而形成惡性循環(huán)。b.應(yīng)用活性維生素D及新型維生素D類似物。c.應(yīng)用鈣敏感受體激動劑。d.選擇低鈣透析液透析：患者入院后予以低鈣透析液透析，同時口服骨化三醇、司維拉姆。骨化三醇可直接或間接抑制甲狀旁腺激素的合成和分泌。司維拉姆可有效降低血磷, 且很少引起高鈣血癥及鈣磷乘積增高。低鈣透析液也能有效地糾正高鈣血癥, 減輕及避免骨化三醇治療可能導(dǎo)致的血鈣升高從而逐漸降低血鈣, 繼而控制鈣磷乘積, 避免轉(zhuǎn)移性鈣化的出現(xiàn)[15]。③飲食、生活方式干預(yù)：囑患者低鹽低脂低磷優(yōu)蛋白膳食，適度運動，避免膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)損傷因素。④局部治療：局部使用非甾體抗炎藥物及紅外線微波治療。

綜上所述，透析相關(guān)附著點炎臨床表現(xiàn)為附著點區(qū)疼痛，查體見附著點區(qū)肌腱/韌帶增粗、壓痛、活動均受限，高β2微球蛋白血癥及甲狀旁腺功能亢進(jìn)為其特征性的實驗室檢查結(jié)果，肌骨超聲及核磁成像發(fā)現(xiàn)肌腱/韌帶增厚、骨贅形成、回聲紊亂可明確診斷。清除β2微球蛋白、糾正甲狀旁腺功能亢進(jìn)為主的系統(tǒng)治療可緩解患者雙膝及雙足疼痛情況，但由于該疾病治療所需時間較長，后期療效有待于進(jìn)一步追蹤隨訪觀察。