石鑫 臺立穩(wěn) 劉素云 張瑞寧 王蕾 裴觀輝 張雪

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnoea syndrome，OSAS)是一種常見的睡眠紊亂，其特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作的上呼吸道阻塞，間歇性通氣功能障礙，臨床特征包括打鼾或睡眠紊亂、注意力不集中、記憶力衰減、情緒紊亂、嗜睡等[1,2]。睡眠呼吸暫停的發(fā)病機(jī)制有多種因素：如解剖異常、機(jī)械因素、神經(jīng)變化、咽收縮肌和擴(kuò)張肌之間的肌肉失衡等[3,4]。事實(shí)上，OSAS越來越多地牽涉到代謝紊亂和心腦血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展，如高血壓、卒中、心律失常、心肌缺血、心力衰竭和內(nèi)分泌等[5]。持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療可在睡眠中通過支撐氣道，改善患者嗜睡情況，從而減少OSAS患者死亡及心腦血管事件的發(fā)生[6,7]。CPAP已成為中重度OSAS的一線治療手段[8]。筆者發(fā)現(xiàn)我國目前相關(guān)研究較少，尤其長期隨訪研究。本文研究CPAP治療對OSAS患者的多因素影響，并深入探討OSAS患者與心腦血管疾病的關(guān)系及CPAP治療對合并腦血管病的中-重度OSAS患者心腦血管疾病的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年11月至2013年1月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科合并腦血管病的OSAS患者80例，對符合要求并同意加入本試驗(yàn)的患者連續(xù)入選為試驗(yàn)組(CPAP聯(lián)合藥物治療)和對照組(未使用CPAP治療，僅藥物治療)，每組40例，隨訪60個(gè)月，失訪6例，最終完成隨訪者74例。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器 ApneaLinkTM 儀器；REMstar Auto M with A-Flex全自動(dòng)正壓無創(chuàng)呼吸機(jī)(設(shè)備制造商：Philips Respironics,ResMed,Fisher & Paykel)。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 年齡45～75歲，已確診腦血管病(卒中或TIA)的OSAS患者，統(tǒng)一應(yīng)用apnealink監(jiān)測儀監(jiān)測每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作次數(shù)>30次，報(bào)告病理性呼吸障礙或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI，即平均每小時(shí)睡眠中呼吸暫停加低通氣的次數(shù))>15次/h。

1.3.2 OSAS(按照AHI及夜間最低血氧飽和度對OSAS進(jìn)行程度劃分)等級[9]：中度為AHI 15～30次/h，最低血氧飽和度80%～85%；重度AHI>30次/h，最低血氧飽和度<80%。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重殘疾的伴發(fā)病或可能近期死亡，明顯的記憶、知覺或行為障礙，神經(jīng)功能缺陷妨礙患者自行配戴CPAP面罩，中樞性呼吸暫停綜合征，住所離醫(yī)院太遠(yuǎn)妨礙到醫(yī)院隨訪，未來6個(gè)月內(nèi)計(jì)劃行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)或周圍血管重建術(shù)，嚴(yán)重呼吸性疾病，心力衰竭，因蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的卒中，此前使用過CAPA治療，已行或?qū)⑿蠴SAS手術(shù)治療，Epworth嗜睡量表>15分。入組患者均知情同意并簽署同意書。

1.5 入選時(shí)檢測指標(biāo) 入選患者均已完成OSAS臨床資料調(diào)查表。調(diào)查內(nèi)容：性別、年齡、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥病史、冠心病病史、腦血管病病史、吸煙史、飲酒史、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、Epwoah嗜睡量表、綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表、氧減飽和指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)、AHI、最低氧飽和度等。

1.6 治療方法 試驗(yàn)組與對照組均給予一般治療和常規(guī)藥物治療。一般治療包括戒煙、飲食咨詢、減肥和睡眠衛(wèi)生建議及生活方式的干預(yù)，藥物治療指針對糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、腦血管病等合并癥進(jìn)行的常規(guī)藥物治療。試驗(yàn)組患者除上述治療外，加用全自動(dòng)經(jīng)鼻CPAP治療。患者應(yīng)用REMstar Auto M with A-Flex全自動(dòng)正壓無創(chuàng)呼吸機(jī)，呼吸機(jī)呼吸頻率為5～30次/min可調(diào)，壓力范圍4～20 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)可調(diào)。

1.7 隨訪及觀察指標(biāo) 所有入選患者采用門診聯(lián)合電話隨診的方式。隨訪60(12，24，36，48，60)個(gè)月。完成隨訪問卷及數(shù)據(jù)采集，內(nèi)容包含CPAP不良反應(yīng)，CPAP依從性(每晚使用時(shí)間和每周使用天數(shù))，以及高血壓(服用降壓藥或血壓超過140/90 mm Hg)、心腦血管事件(短暫性缺血發(fā)作、非致死性卒中、致死性卒中、住院治療非致死性心血管事件和心血管死亡)的發(fā)生率，以及體重、身高、心率、晨起血壓、糖化血紅蛋白、血脂等基礎(chǔ)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料 試驗(yàn)組和對照組患者的年齡、性別比、BMI、血壓(收縮壓、舒張壓)、糖尿病、冠心病、心腦血管病情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組和對照組的呼吸睡眠情況：AHI、HI、ODI、AI、平均氧飽和度、最低氧飽和度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組患者且合并高血壓并經(jīng)治療后的晨起血壓情況 隨訪時(shí)2組患者的收縮壓以及舒張壓均較初診時(shí)下降，試驗(yàn)組收縮壓在12個(gè)月及24個(gè)月時(shí)較初診時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；舒張壓在12、24、36、48個(gè)月與初診時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；對照組收縮壓及舒張壓較初診時(shí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)；試驗(yàn)組及對照組在各隨訪月份之間血壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組患者終點(diǎn)事件隨訪結(jié)果 隨訪期間試驗(yàn)組和對照組患者心腦血管事件發(fā)生率：試驗(yàn)組發(fā)生心腦血管事件者總數(shù)為9例，發(fā)生率為23.7%，對照組發(fā)生心腦血管事件者總數(shù)為17例，發(fā)生率為47.2%，試驗(yàn)組心腦血管事件的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組患者病死率2.6%，小于對照組5.6%，2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 患者基線資料

指標(biāo)隨訪時(shí)間(月)初診1224364860收縮壓 試驗(yàn)組(n=38)138.92±13.98126.76±11.68?126.76±9.78?128.94±11.33131.53±10.53130.12±10.48 對照組(n=36)134.88±10.34131.88±8.97132.53±11.10133.24±7.50134.53±11.11134.94±11.42舒張壓 試驗(yàn)組(n=38)89.82±9.1381.24±7.88?80.76±6.46?80.24±7.04?83.24±7.19?87.06±5.95 對照組(n=36)88.76±7.4683.18±7.7583.24±7.4084.59±6.6986.82±8.3387.59±7.30

注：與初診比較,*P<0．05

表3 2組心腦血管疾病再發(fā)事件及終點(diǎn)事件比較 例(%)

2.4 心腦血管終點(diǎn)事件的COX回歸分析結(jié)果 以性別、年齡、是否行CPAP治療、高血壓、高脂血癥、卒中、冠心病、糖尿病、吸煙作為自變量，以患者發(fā)生終點(diǎn)事件為因變量，進(jìn)行COX回歸分析，結(jié)果顯示高血壓、糖尿病、吸煙、卒中、是否行CPAP治療是減少發(fā)生終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因素，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CPAP治療是OSAS患者發(fā)生終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因素(危險(xiǎn)比為CPAP,1.153；95% CI，0.115～0.866;P=0.025)。見表4，圖1。

表4 心腦血管終點(diǎn)事件的COX回歸分析結(jié)果

3 討論

心腦血管疾病常見危險(xiǎn)因素是老年、高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙、慢性壓力和相關(guān)的精神狀態(tài)等[10,11]。OSAS是心腦血管疾病一個(gè)常見的危險(xiǎn)因素，而且文獻(xiàn)報(bào)道指出它的發(fā)生率越來越高[12,13]。OSAS相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制包括:交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、自主心血管系統(tǒng)的改變、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、內(nèi)皮功能障礙、系統(tǒng)性和血管炎癥、氧化應(yīng)激、代謝異常、動(dòng)脈硬化以及心臟功能和結(jié)構(gòu)的改變[13,14]。CPAP是對有癥狀OSAS患者的一線治療。但CPAP治療是否能預(yù)防心腦血管事件尚不確定[15]。

圖1 心腦血管終點(diǎn)事件的COX回歸分析結(jié)果圖

本研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)5年的CPAP治療可降低合并腦血管病的中-重度OSAS患者心腦血管疾病的發(fā)生率，降低合并高血壓患者的血壓，這顯示CPAP治療使患者在一定程度上受益。一項(xiàng)單中心研究涉及接受血運(yùn)重建的阻塞性睡眠呼吸暫停合并冠心病患者，基于4 h/夜CPAP使用與<4 h/夜或不使用CPAP的組間差異顯著危險(xiǎn)比(0.29,95% CI 0.10～0.86;P=0.026)[16]。Barbé等[8]研究得到相似結(jié)果，使用CPAP 4 h/夜或更長時(shí)間的患者的發(fā)病密度比為(0.72，95% CI,0.52～0.98;P=0.04)，提示依從性較好的重度OSAS患者中，心腦血管的發(fā)生率明顯減低，患者可以獲益。一項(xiàng)對371名接受PCI治療且合并OSAS的冠心病患者的回顧性研究顯示，接受CPAP治療的175名患者的5年心臟死亡率(3%)明顯低于未接受CPAP治療的196名患者心臟死亡率(10%)[17]。King等[12]對2003年至2013年間OSAS與腦卒中/TIA之間的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)、死亡率和流行關(guān)系的研究，回顧12個(gè)國家和10,671個(gè)受試者，經(jīng)CPAP治療顯示，卒中復(fù)發(fā)減少，恢復(fù)改善。Guest等[6]建立跨度為14年的馬爾可夫模型，評估使用CPAP對OSAS患者治療的效益，結(jié)果顯示接受CPAP治療和未接受治療的患者在14年后存活率分別為72%和57%，并且在至少2年的治療后，臨床上接受CPAP治療比沒有治療更受益。上述研究與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，提示患者總體受益，再發(fā)心腦血管事件的發(fā)生率試驗(yàn)組明顯低于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

OSAS是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血壓控制不良的患者常合并OSAS[18]。有研究表明中重度OSAS患者經(jīng)CPAP治療可以改善血壓，尤其是晨起及夜間血壓，對白天血壓影響較小[19]，也有部分研究表明CPAP治療對舒張壓改善較顯著[20]。本試驗(yàn)選取晨起8∶00至9∶00患者血壓，因患者晨起血壓測量依從性及數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性更可靠，結(jié)果顯示，OSAS患者經(jīng)CPAP治療有助于患者晨起血壓達(dá)標(biāo)，且舒張壓較為明顯。但本實(shí)驗(yàn)后期出現(xiàn)試驗(yàn)組收縮壓血壓回升，可能因隨診時(shí)間延長，患者依從性變差，應(yīng)用呼吸機(jī)總時(shí)間及平均時(shí)間縮短。Sapia等[21]對OSAS合并頑固性高血壓患者給予CPAP治療進(jìn)行的多中心、前瞻性、觀察性的隊(duì)列研究，結(jié)果提示有助于改善頑固性高血壓患者的血壓。

一些小試驗(yàn)的數(shù)據(jù)提供的證據(jù)表明，CPAP治療OSAS不僅改善了患者多項(xiàng)報(bào)告的結(jié)果，如嗜睡、生活質(zhì)量和情緒等，而且還改善了心腦血管疾病終點(diǎn)[22]。本研究是國內(nèi)較少的關(guān)于CPAP治療對合并腦血管病的中-重度OSAS患者預(yù)后5年的研究。本實(shí)驗(yàn)存在地域性，且樣本量較小，故存在一定局限性。CPAP治療對OSAS心腦血管疾病的影響需要長期、雙盲、隨機(jī)、多中心隨訪的臨床研究來進(jìn)一步探討。